[发明专利]识别α‑突触核蛋白的人源化抗体

说明书

相关专利申请参照

本申请主张美国临时专利申请号为61/553131，申请日为2011年10月28日的申请的优先权，以及美国临时专利申请号61/711208，申请日为2012年10月8日的申请，两份专利申请的整体均作为本申请的参照。

序列清单参考

文件424859SEQLIST.txt中记录的序列清单的大小为34千字节，其生成于2012年10月24日，在此并入参考。

背景技术

突触核蛋白病也被称为路易体病(LBDs)，其特点是多巴胺能系统退化、运动障碍、认知障碍，并形成路易体(LBs)和/或路易神经突的变性(McKeith et al.,Neurology(1996)47:1113-24)。共核蛋白病，包括帕金森氏病(包括特发性帕金森病)，弥漫性路易体病(DLBD)也被称为路易体痴呆(DLB)，路易体的变种阿尔茨海默病(LBV)，组合阿尔茨海默氏症和帕金森氏病，纯自主神经功能衰竭和多系统萎缩(MSA；例如，橄榄体脑桥小脑萎缩，纹状体黑质变性和希-德二氏综合征)。几个非运动症状和体征被认为是在共核蛋白病的前驱期(即症状前、亚临床、临床前或运动前期间)的先兆。这样的早期迹象包括，例如，REM睡眠行为障碍(RBD)，嗅觉丧失和便秘(Mahowald et al.,Neurology(2010)75:488-489)。路易体病仍然是一个运动障碍和人口老龄化的认知功能减退的常见原因(Galasko et al.,Arch.Neurol.(1994)51:888-95)

α-突触核蛋白是一个大蛋白质家族的一部分，包括β-和γ-突触核蛋白和synoretin。α-突触核蛋白在正常状态与突触相关联，并且被认为在神经可塑性，学习和记忆中发挥作用。一些研究已经表明α-突触核蛋白与帕金森病发病机制中发挥中心作用。该蛋白可聚集形成在病理条件下 的不溶性纤维。例如，突触核蛋白在路易体中聚集(Spillantini et al.,Nature(1997)388:839-40；Takeda et al.,J.Pathol.(1998)152:367-72；Wakabayashi et al.,Neurosci.Lett.(1997)239:45-8)。α-突触核蛋白的基因突变共同隔离与罕见的家族性形式的帕金森综合征(Kruger et al.,Nature Gen.(1998)18:106-8；Polymeropoulos,et al.,Science(1997)276:2045-7)。在转基因小鼠(Masliah et al.,Science(2000)287:1265-9)和果蝇(Feany et al.,Nature(2000)404:394-8)的α-突触核蛋白变化研究中模拟了路易体病的几个病理方面。此外，研究已经表明，突触核蛋白的可溶性低聚物可能具有神经毒性(Conway KA,et al.,Proc Natl Acad Sci USA(2000)97:571 576；VollesMJ,Lansbury PT,Jr Biochemistry(2003)42:7871 7878)。α-突触核蛋白在相似的形态和神经系统的积累人类，小鼠，和苍蝇这些不同物种和动物模型中的变化表明，这种分子利于路易体病的发展。

发明内容

本发明提供一种抗体，包括具有序列SEQ ID NO:11的三个Kabat互补决定区的成熟重链可变区，所述成熟重链可变区至少90％与序列SEQ ID NO:11相同，以及具有序列SEQ ID NO:4的三个Kabat互补决定区的轻链，所述轻链至少90％与序列SEQ ID NO:4相同。在一些抗体中，重链成熟可变区显示了与SEQ ID NOs:11至少有95％，96％，97％，98％，或99％是相同的，轻链成熟可变区显示了与SEQ ID NOs:4至少有95％，96％，97％，98％，或99％的序列是相同的。在某些位置的L36(Kabat编号方式)可被Y或F占用、位置L83(Kabat编号)可被F或L占用、位置H73(Kabat编号方式)可被N或D占用及位置H93(Kabat编号)可被由A或S占用。在一些此类抗体的成熟重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO：11不同和成熟的轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO：4不同。