[发明专利]被取代的喹唑啉酮的口服即释制剂

说明书

流行病学数据表明，在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的循环水平与临床上显著的动脉粥样硬化的发病率之间存在反相关。HDL-C血清水平每增加1mg/dl，则心血管风险减少2-3％；LDL-C降低1％可使冠心病(CHD)风险减少2％(Gordon等人(1997)Am.J.Med.62，707-714)。实验证据进一步支持了HDL-C抵抗心血管疾病的保护作用。例如，在具有低HDL-C的受治疗者中，施用吉非贝齐使HDL-C水平增加6％，相应地使CHD风险减少22％(Rubins等人(1999)N.Engl.J.Med.341，410-418)。在与由ApoA-I表达减少引起的低HDL-C有关的遗传病中的观察结果也表明，高CHD风险与低HDL-C之间存在联系。

HDL-C显示其通过介导胆固醇逆行转运(RCT)而发挥抗动脉粥样硬化的作用，在胆固醇逆行转运中胆固醇从外周组织中募集并被转运至肝。此外，HDL-C还发挥抗炎和抗氧化作用以及促进纤维蛋白溶解作用。HDL-C颗粒可防止LDL氧化，LDL氧化是促进动脉巨噬细胞摄取胆固醇的重要起始步骤。HDL-C存在两种主要形式，一种含有载脂蛋白A-I(ApoA-I)和载脂蛋白A-II(ApoA-II)两者，另一种含有ApoA-I但不含ApoA-II(Schultz等人(1993)Nature365，762-764)。HDL-C的心脏保护作用主要但不是唯一地可由ApoA-I引起。

临床和实验数据表明，ApoA-I的产生是循环HDL-C的关键决定因素。例如，患有家族性高α脂蛋白血症(高ApoA-I)的人显示出可避免动脉粥样硬化，而ApoA-I缺乏(低α脂蛋白血症)的那些人显示出心血管疾病加速。此外，增加ApoA-I产生的各种实验操作伴随有致动脉粥样化减少。例如，人ApoA-I在转基因动物模型中是保护性的(Shah等人(1998)Circulation97，780-785；Rubin等人(1991)Nature353，265-267)，在人类患者中用ApoA-I_Milano进行治疗可阻止动脉粥样硬化病变和使动脉粥样硬化斑块消减(Nissen等人(2003)JAMA290，2292-2300)。另外的研究路线证明，ApoA-I在增强胆固醇逆行转运、减弱氧化应激、提高对氧磷酶活性、增强抗凝血活性和提高抗炎活性方面发挥作用(Andersson(1997)Curr.Opin.Lipidol.8，225-228)。因此，ApoA-I是对治疗干预而言有吸引力的靶标。

目前可获得的增加ApoA-I血浆浓度的治疗剂、例如重组ApoA-I或模拟ApoA-I的肽在例如储存过程中的稳定性、活性产物的传递和体内半衰期方面具有潜在的缺点。因此，增量调节内源性ApoA-I产生的小分子化合物、例如ApoA-I表达的增量调节剂作为心血管疾病的新治疗剂将是非常有吸引力的。

多酚类被认为是有助于预防包括癌症和心血管疾病在内的多种疾病的一类的化合物。多酚类存在于大多数植物源的食品和饮料中，且是最丰富的膳食抗氧化剂(Scalbert&Williamson(2000)J.Nutr.130，2073S-2085S)。然而，尚未完全实现多酚类的保护性质(Manach等(2005)Am.J.Clin.Nutr.81，230S-242S)，这是因为生物利用度差、在多个报道的评价它们的研究中缺乏临床意义(Williamson&Manach(2005)Am.J.Clin.Nutr.81，243S-255S)和在较高剂量浓度时的有害作用。例如，丰富和可获得的白藜芦醇(众所周知的均二苯乙烯多酚)的来源为红葡萄酒(Wu等(2001)Int.J.Mol.Med.8，3-17)。然而，由于过量饮酒有众多的被充分记载的有害作用，所以在每日基础上不能消耗治疗有效量的红葡萄酒。白藜芦醇的作用在没有醇存在的情况下可能更好或更安全。

若干涉及多种食品或饮料中的多种多酚的抗氧化作用的人临床研究就主要治疗终点(诸如氧化性应激、脂血症和炎症)而言未能证实明确的益处(Williamson&Manach(2005)Am.J.Clin.Nutr.81，243S-255S)。例如，在十二例最近的不同多酚源的介入研究中，六例显示对脂质参数无作用，且六例显示对脂质参数有改善(Manach(2005)Curr.Opin.Lipidol.16，77-84)。此类不确定的数据限制了多酚类的潜在应用，尽管它们具有多种有益的性质。