[发明专利]用于降低哮喘急性恶化的频率和严重性的方法

说明书

背景

全世界超过3亿人患有哮喘。尽管使用了长效支气管扩张剂和吸入用皮质类固醇，因哮喘恶化而未预约即前往医生办公室、前往急诊部(ED)以及住院时常发生并且是可由哮喘造成的医疗成本占极大比例。(马索利M(Masoli M)等人过敏(Allergy)59:469-78(2004))。

已经报道尽管在出院时使用全身性类固醇，但急性哮喘恶化之后的复发在12周时介于41％到52％的范围内(莱德利F(Lederle F)等人内科医学文献(Arch Int Med)147:2201-03(1987))。由于严重难治性疾病或不能和/或不愿意配合医学治疗，已经证明这些患者的管理存在问题。在入院患者(其中一些患有几乎致命的哮喘)的一个研究中，在出院后7天后，50％不配合继续使用全身性皮质类固醇(克里斯南J(Krishnan J)等人美国呼吸与危重监护杂志(AJRCCM)170:1281-85(2004))。许多因素可能造成不配合，包括难以获得例行的优质医疗服务(特别是在市中心)、缺乏对其疾病的教育或理解、不愿意接受其疾病的慢性性质、或不能获得药物。

许多条证据都暗示嗜酸性粒细胞是导致哮喘气道炎症的主要细胞之一(詹姆斯A.(James A.)肺部医学新观点(Curr Opin Pulm Med)11(1):1-6(2005))。外周血(PB)嗜酸性粒细胞增多是急性哮喘复发的一个风险因素(詹森C(Janson C)和海拉拉M(Herala M)呼吸道医学(Resp Med)86(2)：101-104(1992))。在患有外周血嗜酸性粒细胞增多症的受试者中，因哮喘而死亡的风险是没有嗜酸性粒细胞增多症的那些受试者的7.4倍(置信区间2.8-19.7)(乌尔里克C(Ulrik C)和弗雷德里克森J(Fredericksen J)胸部杂志(Chest)108:10-15(1995))。尸检结果已经识别出致命哮喘的2种相异的病原性发炎机制(雷斯特雷波R(Restrepo R)和彼得斯J(Peters J)肺部医学新观点14:13-23(2008))。在突然死亡(大致在症状发作2小时内死亡)的那些受试者中，嗜中性粒细胞浸润更突出，而在因更持久的哮喘危机而死亡的那些受试者中，嗜酸性粒细胞浸润更常见。在送到ED的哮喘症状快速发作的患者中，痰和血液嗜酸性粒细胞也可能增加(贝里多-卡萨多J(Bellido-Casado J)等人呼吸道疾病文献(Arch Bronconeumol)46(11):587-93(2010))。与临床指南的使用相比，靶向嗜酸性粒细胞的疗法导致哮喘恶化的次数和严重性降低(格林R(Green R)等人柳叶刀(Lancet)360:1715-21(2002)；哈尔达P(Haldar P)等人新英格兰医学杂志(NEJM)360:973-84(2009))。

贝那利珠单抗(benralizumab)(MEDI-563)是结合到白介素-5受体α(IL-5Rα)的α链上的一种人源化单克隆抗体(mAb)，在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达IL-5Rα从而通过抗体依赖性细胞毒性来诱导凋亡。向具有轻度哮喘的成人给予单个静脉内(IV)剂量的贝那利珠单抗引起长期的PB嗜酸性粒细胞减少，这可能归因于对表达靶标的嗜酸性粒细胞/嗜碱性血球骨髓祖细胞的作用(布塞W(Busse W)等人过敏与临床免疫学杂志(JACI)125:1237-1244e2(2010))。贝那利珠单抗不影响骨髓中或外周的其他细胞谱系。(科尔贝克R(Kolbeck R)等人过敏与临床免疫学杂志125:1344-53(2010))。

先前研究已经表明了一种集中于减少痰中嗜酸性粒细胞的门诊患者策略使后续哮喘恶化的次数减少(格林R等人柳叶刀360:1715-21(2002)；哈尔达P等人新英格兰医学杂志360:973-84(2009))。

因此，鉴于降低哮喘急性恶化的频率和严重性的需求未得到充分满足以及一些患有急性哮喘的受试者具有一个嗜酸性粒细胞部分，我们评估静脉内贝那利珠单抗对因哮喘而需要前往ED和/或住院并且在接受目前标准护理药物之后出院回家的成年受试者中后续哮喘恶化速度的作用。

简单概述