[发明专利]通过超滤制备包含高度浓缩的抗体的组合物的方法

说明书

本发明提供一种采用分批浓缩模式，通过超滤制备包含高度浓缩的抗体的组合物的方法，所述模式具有第一恒定进料速率步骤和第二受控进料速率步骤。

技术领域

本发明涉及生物科学领域，更具体地，本发明涉及抗体制备领域。特别是，本发明涉及一种通过超滤制备包含高度浓缩的抗体的组合物的方法。用于本发明的方法能够使抗体治疗在环境温度下达到高浓度制剂，例如超过100 g/L，优选超过200 g/L，特别优选超过250 g/L。

背景技术

持续需要用于皮下给予的抗体治疗的高度浓缩的低体积制剂，尤其是在慢性病治疗领域，通过提供门诊治疗，以改进患者方便性和顺从性。

对于抗体药品生产，超滤/渗滤(UF/DF)通常是最终的过程步骤。超滤为基于膜的分离过程，其基于尺寸分离溶液中的分子。渗滤为一种特定类型的超滤，其中将含水缓冲液加入到截留物质中。在该步骤中，将纯化的药品浓缩，并且经缓冲液更换(exchange)为药品配制所需的蛋白质浓度和赋形剂组成。

用于超滤/渗滤(UF/DF)过程行业的主导技术为切向流过滤(TFF)形式(一般来说，参见Shiloach J.等人，1988，Van Reis R.等人，2001)。在该技术中，在压力下，蛋白质溶液切向再循环至超滤膜。该TFF方法对于低至中等浓度下的药品良好地起作用，并且在大多数情况下，对于一种抗体的UF/DF过程高度适应于另一抗体，具有极小变化。然而，在具有高蛋白质浓度的情况下，在过程性能方面存在一系列技术挑战(一般来说，参见Shire SJ.等人，2004，Luo R.等人，2006，Shire SJ.，2009)。

通过TFF技术达到高浓度制剂可能困难，因为，高度浓缩的蛋白质溶液可导致由降低的通量所致的有限传质和最终的膜污染(参见例如，Suki A.等人，1984，1986，Kim KJ.等人，1992)。虽然可通过提高膜表面积或更换膜而克服这一点，但是可导致较低的收率。另一个限制是高粘度可导致高进料压力，在过程期间超过膜完整性的上限(参见例如，TurkerM.等人，1987，Liu J.等人，2005)。虽然实施适当的制剂设计(例如提高离子强度或加入特定的化合物)可帮助降低粘度(参见例如，Liu J.等人，2006)，但是降低粘度同时确保稳定的制剂组合物可能是具有挑战性的实践。在需要粘度更大降低的情况下，通过在升高的温度下处理可解决这一点(参见例如，Winter C.，2009)。然而，在这种情况下，由于长时间暴露于较高的温度，可能损害蛋白质稳定性。因此，本发明要解决的问题是，提供一种通过操控其他处理参数的新处理方法以实现高蛋白质浓度。

引用列举

专利文献

[PTL 1] Liu J，Shire SJ。Reduced-viscosity concentrated proteinformulations (粘度降低的浓缩蛋白质制剂)，2006年12月15日的美国专利US20070116700A1。

[PTL 2] Winter C。Process for concentration of antibodies andtherapeutic products thereof (浓缩抗体及其治疗产品的方法)。2009年2月19日的美国专利US20090214522 A1。

非专利文献

[NPL 1] Kim KJ，Fane AG，Fell CJD，Joy DC. Fouling mechanisms ofmembranes during protein ultrafiltration (在蛋白质超滤期间膜的污染机理)，J.Membr. Sci. 68 (1992) 79。