[发明专利]测定钙化倾向的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种测定流体钙化倾向的方法。

背景技术

在自然界中，钙盐沉积是在生物和非生物环境中、在体内和在体外大量出现的现象。其可以在包含钙盐的流体接触表面时发生或甚至可以在溶液中发生。高度钙化会损害体外的技术装置，当其发生在体内，特别是在心血管系统和软组织中发生时会对患者造成伤害。

今天，心血管和软组织钙化是一个主要健康问题，且为世界性的死亡主要原因之一。钙化是一个普遍和非常重要的过程，其特征在于钙盐沉积可以遍及整个身体。钙盐沉淀的典型实例是磷酸钙、碳酸钙及其复合物的沉淀。

有趣的是，在体内，钙和磷酸根浓度通常在全身的大多数组织和体液中是过饱和的，由此产生了对钙化的持续的化学压力。但是在生理条件下，钙和磷酸根仅在骨骼和牙齿中沉淀，而健康患者体内的软组织不会或仅略微和缓慢地钙化。这表明在体内，钙沉淀是充分受控且为位置特异性的过程。

但是，钙化也会发生在其它组织与器官中，并由此是病理性的。例如，钙化会导致软组织如皮肤、棕色脂肪、肺、肾脏、心脏和关节硬化。这里，钙化会导致病理组织和潜在地导致相应的病理状况，包括其临床症状。此外，钙化会在某些器官如肾脏特别是肾盂、输尿管、膀胱、胆囊和胆管的内腔中发生。其中，分别会发生肾结石(肾石)和胆结石。

然而，最常见的病理钙化是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的温和形式大多发生在老年人体内，而不引起任何临床症状。但是，心血管钙化会增加许多疾病的风险，例如，高渗压、心肌梗死、肢体缺血和脑卒中(中风)。这些心血管疾病已经成为死亡的首要原因和全球医疗系统的主要挑战(Yusuf等人,2001)。钙化的高度显著形式会进一步导致肢体如腿、胳膊、脚或手的截肢的必要性。体内的心血管与软组织钙化的过程迄今为止尚不完全清楚。几种化学因素被认为在钙化中起到了重要的作用。此类化学因素尤其可以是维生素D、草酸、皮质醇和钙结合多肽。

心血管和软组织钙化可以视为导致血管平滑肌细胞转化为成骨细胞样细胞的活性调节细胞过程的结果(Reynolds等人,2004；Reynolds等人,2005)。这些细胞被认为处理和控制过剩量的钙与磷酸根并将其以作为无机骨物质的主要组分的结晶羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)形式在细胞外沉积。

作为病理性生物矿化的附加概念观点，钙化过程也被认为具有被动和非受控性质，并且其优选在通过钙化的血清结合因子的不利相互影响而表征的情况下发生(Jahnen-Dechent等人,2001；等人,2003；Heiss等人,2008)。血清成分可以共同承担防止过饱和的钙和磷酸根浓度沉淀的任务。钙可以结合在含钙粒子中(Wald等人,2011；Heiss等人,2003)，该粒子可以在与粒径增加相关的过渡性熟化步骤中自发地转化为次级含钙粒子(Wald等人,2011)。在本文中，胎球蛋白A已知充当钙化基质代谢的调节剂(Jahnen-Dechent等人,2011)。

由于钙化可能具有的严重后果，开发一种将流体中抑制和促进钙化的所有已知和未知的因素考虑在内的用于测定体液对钙化的总体倾向的可靠方法是非常重要的。这对于在具有发展的钙化斑或存在发展钙化斑风险的患者体内诊断钙化风险而言特别重要。在肾脏(矿物代谢的主要器官)功能降低或缺失的患者体内钙化风险尤其高。因此，透析患者具有高发病率与死亡率的血管和瓣膜钙化的异常高的风险。

在现有技术状态下，通过测定患者血清中的磷酸根浓度或磷酸钙产物评估可能存在发展钙化斑风险的个体内的钙化倾向。如果该浓度超过某一阈值，施用磷酸盐结合剂以减少磷酸根摄入并由此防止钙沉淀。

但是，血清中的磷酸根浓度不一定与钙化倾向相关。事实上，存在具有正常的血清磷酸根浓度但仍具有严重提高的发展钙化斑风险或甚至已经具有发展的钙化斑的个体。另一方面，还存在具有提高的血清磷酸根浓度但却从未发展任何钙化斑的个体。

考虑到上面的因素，现有技术中已知的测定流体的钙化倾向的方法并不可靠，因为它们不能提供所述流体对钙化的总体倾向的任何信息。

因此，如今，对测定流体对钙化的总体倾向的可靠方法仍存在未满足的需要。这对诊断具有已发展的钙化斑或存在发展钙化斑风险的患者体内的钙化风险而言特别重要。

令人惊讶地，我们发现，流体对钙化的总体倾向可以通过基于测定初级CPP和/或次级CPP的生成速率、初级CPP和/或次级CPP的量和/或初级CPP转变为次级CPP的速率的方法来测定。

发明内容