[发明专利]通过相应的醚的脱保护来制备多羟基茋化合物的方法

说明书

优先权

本申请要求在2011年12月1日提交的第4162/CHE/2011号印度临时申请的优先权，将其内容并入本文作为参考。

发明领域

本发明一般地涉及通过相应的醚的脱保护来制备多羟基茋化合物的方法。本发明特别地涉及制备白藜芦醇及其类似物的方法，以及含有所述白藜芦醇及其类似物的药物组合物。

发明背景

在多种植物中发现了含有芳香羟基官能的化合物例如多羟基茋，这些化合物是很重要的因为它们表现了极好的治疗特性例如用作抗氧化剂、抗血小板聚集剂、抗炎剂或血管扩张剂、或作为细胞增殖抑制剂。

多羟基茋包括下式的白藜芦醇((E)-5-(4-羟基苯乙烯基)苯-1,3-二醇)、氧化白藜芦醇(4-[(E)-2-(3,5-二羟苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇)、白皮杉醇(5-[(E)-2-(3',4'-二羟苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇)和买麻藤醇(2-[(1E)-2-(3,5-二羟苯基)乙烯基]-1,3-苯二醇)：

在多羟基茋的合成中，酚基团例如酚羟基(-OH)必须以醚衍生物的形式被保护以降低酚氢的酸性。酚羟基基团可以被不同的保护基基团保护，所述保护基基团选自甲基、亚甲基、异丙基、叔丁基、酰基、苄基或四羟吡喃基(THP)等。一旦酚基团被保护成醚，就可以在分子上进行反应；最终醚必须被脱保护以释放母体酚羟基。文献中已描述了一些脱保护方法；然而它们却有这样或那样的缺点。

已描述了几种酚醚脱保护的方法。例如，使用卤化氢例如氯化氢或溴化氢在高酸性条件下使酚甲醚脱保护以去除甲基部分；在这些反应中形成了高度着色的产物。此外，酚化合物进一步与使用的卤素化合物反应从而成为该路线主要的缺点。在苄基醚的情况下，通过催化氢化进行脱保护，这导致产生了在特定的情况下茋衍生物；碳-碳双键可能被氢化。

第6,844,471号美国专利、第7,253,324号美国专利和Tetrahedron Lett.32,10,1991,1321-24公开了路易斯酸-芳胺用于酚醚例如苄基醚、烯丙基醚或烷基醚的脱保护，特别是在制备白藜芦醇和白皮杉醇中。然而，使用的芳胺是昂贵的、高毒性的并且难以去除。

公开号为WO2009/043761的PCT申请(“'761公开”)公开了通过使用氯化铝-脂肪叔胺例如三乙胺或三丁胺在氯苯中使相应的醚脱保护来合成茋衍生物的方法。

在第2005/240062号美国专利公开中、Tetrahedron Lett.,44,1(2003),193-198和Tetrahedron,59(2003),3315-3321中已公开了其它路易斯酸例如三溴化硼/三氯化硼等用于酚甲基醚、苄基醚或异丙基醚的脱保护。在这些路易斯酸中需要非常低的温度来进行反应，其转而使以更大的商业规模进行这样的反应不便。此外，三溴化硼/三氯化硼是工业上使用不安全的昂贵的试剂。

第1663939号中国专利公开了通过使用三氯化铝-吡啶系统在165℃至170℃的温度下进行的酚甲基醚的去甲基化工艺来制备白藜芦醇。毒性吡啶溶剂的使用和在较高的温度下反应是不适合工业大规模工艺的选择。

因此，仍然需要制备多羟基茋的供选择的简单并且有成本效益的工艺，特别是为了合成白藜芦醇及其类似物的目的。

本发明提供了通过使用简单和商业上可获得的脱保护剂例如路易斯酸-仲胺而远离前述的困难的用于制备多羟基茋的方法。本发明的方法可以在工业规模实施，并且还可以在不损失总收率的情况下进行。

发明概述

本发明包括制备多羟基茋，特别是白藜芦醇及其类似物的具有高成品收率和质量的方法。

根据一个实施方案，本发明提供了用于制备式I的多羟基茋或其异构体的方法：

其中：

Rd、Rf、Rg和Rh代表氢或OH基团；

Ra、Rb、Rc和Re独立地代表氢或选自以下的任选地经取代的取代基：卤素；硝基基团；直链或支链的C₁-C₄烷基基团；直链或支链的C₂-C₆链烯基基团；C₃-C₁₀环烷基基团；环烷基烷基基团，其中所述环烷基和烷基基团如上定义；芳基基团；或芳烷基基团；

所述方法包括：式II化合物或其异构体的脱保护：