[发明专利]SFlt-1或Endoglin/PlGF的比例动态用作危急的先兆子痫和/或HELLP综合征的指示物

说明书

本发明涉及诊断方法和工具。特别地，本发明涉及诊断怀孕受试者是否有在短期内患先兆子痫的风险的方法，所述方法包括：(a)在所述受试者的第一和第二样品中，确定生物标志物sFlt-1或Endoglin的量以及PlGF的量，其中，所述的第一样品在所述第二样品之前获得，(b)由在所述第一样品中确定的sFlt-1或Endoglin的量以及PlGF的量计算出第一比例，以及由在所述第二样品中确定的sFlt-1或Endoglin的量以及PlGF的量计算出第二比例，和(c)比较所述第一比例和第二比例的值，如果与所述第一比例的值相比，所述第二比例的值增长了至少约3倍，即诊断受试者有在短期内患先兆子痫的风险。本发明还涉及区分有患早期发作先兆子痫(early-onset-preeclampsia)风险的孕妇和没有患早期发作先兆子痫风险的孕妇的方法。此外，本发明还包含实施所述方法的设备和试剂盒。并涉及如本文中所述执行优化的患先兆子痫风险评估的系统，以及实施本文中所述方法所用的试剂和试剂盒。

妊娠可能具有不同的并发症，其一方面，与怀孕妇女的妊娠相关死亡率有关，另一方面，也与新生儿的发病率和死亡率上升相联系。每100000个活产(live births)14.5人次的母亲死亡率，在39岁以上的怀孕妇女中更为常见，其可能是由于出血、血栓形成性肺栓塞(thrombotic pulmonary embolism)、感染、心肌病、心血管和非心血管病，以及高血压疾病所导致，其中，先兆子痫最为常见(Berg2010,Obstretics and Gynecology:116:1302–1309)。

先兆子痫与大约2％到8％的妊娠妇女并发，并且是世界范围内导致母亲和胎儿死亡的主要原因(Duley2009,Semin Perinatol:33:130–37)。先兆子痫一般被定义为妊娠相关或诱导的高血压，以高血压和蛋白尿为特征。此处的高血压定义为，在两次独立测量中的血压为140mmHg(收缩期的)到90mmHg(舒张期的)或以上，其中所述的两次测量间隔至少6小时。蛋白尿显示为24小时尿样中蛋白质在300mg/dL或以上。但是，先兆子痫的定义容易产生争议，在不同的专业学会中有所不同。详细内容可参见标准的医学教科书以及各种临床学会指南，例如ACOG Practice Bulletin,Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists,no.:33,January2002；或Leitlinien,Empfehlungen,Stellungnahmen of the Deutschen Gesellschaft fürund Geburtshilfe e.V.,August2008。

先兆子痫的发病机理在很大程度上还是未知的。但是，据信其是由与螺旋动脉(spiral artery)的受损重塑相关的胎盘功能紊乱引起。先兆子痫发展过程中出现的流动性缺陷(flow defects)与缺血相关，其最终导致sFlt-1和Endoglin之类的抗血管生成因子(anti-angiogenic factor)释放到血液循环中。

迄今为止，治疗先兆子痫的唯一方法是通过阴道产或剖腹产方式分娩早产儿终止妊娠。如上述讨论的，在妊娠第34周之前发生先兆子痫将严重地威胁母亲以及胎儿的成活力。因此，应当努力延迟生产并提高新生儿的存活率。

对先兆子痫，尤其是早在妊娠第20到34周出现的早期发作型先兆子痫，早期的、可信赖的诊断对于这种疾病的临床控制是非常关键的。显然，患有先兆子痫的怀孕妇女需要特别的护理，例如密切地观察，帮助性的治疗手段，以及一旦发展成严重的先兆子痫时在具有母婴加护病房(MFICUs)的专门医院住院治疗。特别地，早期发作先兆子痫，由于其严重的副作用以及通常与之相关的不利结果，对于临床医师而言是很棘手的。此外，对于先兆子痫早期的、可信赖的诊断以及预测对于计划预防和治疗性介入研究也是关键性的(Ohkuchi2011,Hypertension58:859-866)。