[发明专利]作为对抗HIV-1的疫苗的嵌合非整合型慢病毒基因组

说明书

技术领域

本发明的目标是核酸，该核酸包括非整合型嵌合逆转录病毒基因组，所述非整合型嵌合逆转录病毒基因组包括：不整合至人类细胞中的山羊慢病毒(山羊关节炎-脑炎病毒VAEC(或在英语中为Caprine Arthritis Encephalitis Virus，CAEV))或另一逆转录病毒的5’和3’末端重复序列(STR、或在英语中为长末端重复序列(Long Terminal Repeat，LTR))；以及，另一逆转录病毒的至少一种病毒基因。本发明还涉及含有这种核酸的载体，含有所述载体或所述核酸的免疫原性组合物或疫苗组合物，以及它们在治疗和/或预防由逆转录病毒所引起的感染或由病原体所诱导的疾病中的应用。

背景技术

目前，开发对抗逆转录病毒感染的有效疫苗是全球重大公共卫生挑战。最近，已经基于具有能够在被接种的宿主中表达免疫原性蛋白的载体的应用，开发了疫苗。在细菌中进行扩增后，这些疫苗的载体经纯化并且被直接注射至需要接种的宿主中。因此，通过宿主细胞控制载体，表达免疫原性蛋白并且将该免疫原性蛋白提供到I类和II类主要组织相容性复合体的分子中，从而能够引起对抗这些免疫原性蛋白的免疫应答。凭借逆转录病毒的疫苗载体进行的首次接种测试给出了如下的可能性：示出在鸡群中进行对抗劳斯氏肉瘤病毒(Chebloune等人.，1991，JVirol，65，5374-5380)、新城疫病毒(Cosset，Bouquet 等人，1991，Virology185，862-866)以及随后的流感病毒(Robinson，Hunt et Webster，1993，Vaccine，11(9)：957-960)的免疫是可能的。

该接种途径对于控制人类免疫缺陷病毒(HIV)是尤其感兴趣的。现今，获得性免疫缺陷综合症(AIDS)仍然是全球性公共卫生难题，有大于三千三百万的已感染个体，并且有大于2百万的个体死亡以及每天有大约3百万的新感染者。非洲是受感染最多的大陆，但是感染正在亚洲和一些东欧国家中快速增长，该现象无疑是由于缺少早期检测的手段并且缺乏对感染的治疗。此外，由于经济性质的限制，发展中国家中的许多感染HIV的患者并不能得到任何治疗，因此促使了感染的大规模传播。因此，AIDS对经济的影响在接下来的几年里无疑是非常重要的。在欧洲，AIDS依然是最重大的一种传播病症，在西欧和中欧有约1百万人患有AIDS并且每年有超过20000的新感染者；而且，在东欧有约1.5百万人患有AIDS并且每年有超过200000的新感染者。因此，终止该感染的预防性疫苗的开发保有优先权。

尽管直至今天已经做出了许多努力，但是还没有为人类提供对抗由HIV引起的感染或对抗由该病毒诱导的发病的保护的安全且令人满意的疫苗。不过，进行的很多研究已经给出了如下的可能性：为了理解迄今为止所使用的疫苗策略的失败，而积累宝贵知识；以及，界定诱导免疫应答的疫苗的所需特性，该免疫应答给出对抗导致AIDS的慢病毒的保护。

疫苗应当明显诱导CD8+T淋巴细胞应答，CD8+T淋巴细胞应答与在原发感染期间控制病毒相关，并且该CD8+T淋巴细胞应答的存在已被证实对于控制已感染的非人灵长类中的病毒载量来说是必不可少的(Jin等人.，1999，JExpMed，189：991-998)。此外，细胞毒性T淋巴细胞(CTL)存在于长期非渐进性病人(LTNP)中(Rinaldo等人.，1995，JVirol，69：5838-5842)，或者进一步存在于暴露于HIV但未感染HIV的受试者中(Makedonas等人，2002，AIDS，16：1595-1602)。这些因素和其它因素显示出这种应答在控制病毒复制和/或预防该疾病中的重要性。

此外，疫苗应当诱导CD4+T细胞的应答，CD4+T细胞对于刺激和维持基于抗-HIV的CD8+T淋巴细胞的应答来说是必不可少的(Kalams等人.，1999，JVirol，73：6715-6720)。CD4+T细胞对于建立和维持基于由B淋巴细胞(BL)产生的抗体的应答来说也是必不可少的。因此，示出被SIV感染的且BL贫乏的猕猴控制它们的病毒载量不如猴子控制的那么好(Johnson等人，2003，JVirol，77：375-381)。考虑到这些结果以及前述的结果，似乎必须是对抗HIV的疫苗应当刺激免疫系统的B和T应答。