[发明专利]磷酸肌醇-3-激酶抑制剂与Janus激酶2-信号转导和转录激活因子5通路的调节剂的组合

说明书

本发明涉及包含以下的药物组合：(a)磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂化合物和(b)调节Janus激酶2(JAK2)-信号转导和转录激活因子5(STAT5)通路的化合物以及可选的至少一种药学上可接受运载体以用于同时、分开或序贯应用，特别是用于治疗增生性疾病，尤其是PI3K/Akt通路同时失调的增生性疾病；涉及包含所述组合的药物组合物；所述组合在制备治疗增生性疾病的药物中的应用；包含所述组合作为联合制剂用于同时、分开或序贯应用的商业包装品或产品；以及涉及治疗温血动物特别是人的方法。

靶向关键信号通路(如PI3K/mTOR)的高特异性抑制剂的迅速开发在癌症研究领域引起极大兴趣。一些这类合理设计疗法的临床功效和低毒性有希望开辟癌症治疗新时代。不幸地是，单试剂靶向癌症治疗通常受挫于适应性耐药、肿瘤复发和不可避免的日趋恶化过程。更好地了解致癌信号通路间的串扰对于抑制靶向治疗耐药性很重要且应产生新型、有治愈希望的联合治疗。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)通路是多种正常细胞功能的重要调节因子，通常在致瘤性转化过程中遭到破坏。癌症中PI3K通路的活化机制包括：突变和/或扩增PIK3CA，PIK3CA是编码所述激酶α催化亚基p110a的基因；PTEN表达缺失，PTEN是逆转PI3K活性的磷酸酶；致癌受体酪氨酸激酶下游激活；和Akt扩增。通过减少细胞死亡和增加细胞增殖、迁移、侵入、代谢、,血管生成和化疗耐药性，异常PI3K通路为癌细胞提供竞争优势。PI3K/Akt/mTOR级联是有吸引力的治疗靶标且一些该通路抑制剂目前处于临床试验中并不令人惊讶。

使用若干细胞系和三阴性乳腺癌的原发性肿瘤模型，本发明人发现PI3K/mTOR抑制会引发恶性正反馈环，这是通过激活诱导IL-8分泌的JAK2-STAT5信号转导实现的，IL-8是在转移中起关键作用的趋化细胞因子。IL-8进而反馈到JAK2-/STAT5中，从而使该环完整。显然，诱导型JAK2shRNA和JAK2抑制剂消除了此反馈并减少肿瘤种植(seeding)和转移。

根据从PI3K/mTOR抑制机制理解获得的见解，本发明者证明了联合抑制PI3K/mTOR和JAK2-/STAT5通路的治疗功效。联合抑制PI3K/mTOR和JAK2-/STAT5确实减少了肿瘤生长和种植以及转移。

WO2006/122806描述咪唑并喹啉衍生物，已描述了其抑制脂质激酶如PI3-激酶的活性。适合本发明的特定咪唑并喹啉衍生物、其制备和包含其的合适药物制剂描述于WO2006/122806且包括式I的化合物

其中，

R₁是萘基或苯基，其中所述苯基由一个或二个独立选自卤素的取代基取代；未取代或由卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；由一个或二个取代基取代的氨基，所述取代基独立选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基；未取代或者由一个或二个取代基取代的哌嗪基，所述取代基独立选自低级烷基和低级烷基磺酰基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；

R₂是O或S；

R₃是低级烷基；

R₄是未取代或由卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基取代的吡啶基或者未取代或由低级烷基取代的哌嗪基；未取代或由低级烷氧基取代的嘧啶基；未取代或由卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或由烷氧基取代的苯基；

R₅是氢或卤素；

n是0或1；

R₆是氧化基；

前提是若n＝1，则载有基团R₆的N-原子带有正电荷；

R₇是氢或氨基；

或其互变异构体，或药学上可接受盐，或其水合物或溶剂化物。

式I化合物定义中使用的基团和符号与WO2006/122806所公开的意义相同，所述专利公开在此通过引用纳入本申请。