[发明专利]粘接剂

说明书

技术领域

本发明主要涉及蛋白粘接剂，其生产方法以及在分离蛋白质中的应用。在一个实施例中，本发明涉及蛋白激酶粘接剂。

背景技术

蛋白激酶和人类疾病

人类基因组的蛋白激酶补体包括约500个成员，其可以表现出丝氨酸/苏氨酸-，酪氨酸，或双特异性(Manning等人，2002)。一个典型的哺乳动物细胞表达-300不同的蛋白激酶(Su等人，2002)。通过磷酸化特异蛋白目标，这些酶在介导细胞内信号传导事件中扮演了关键角色，并可调节多种细胞过程，包括细胞增殖、存活、代谢和蠕动。此外，蛋白激酶本身可进行能够调节酶的活性和下游信号的分子间的磷酸化活动。例如，在激酶结构域内进行的的活化环内磷酸化可以稳定许多激酶(Nolen等人，2004)的催化活性状态，而受体酪氨酸激酶(RTK)自身磷酸化可产生特异性效应分子的粘接位点(Lemmon等，2010)。然而，尽管对蛋白激酶家族有深入研究，但它的许多成员基本上在功能和调控方面仍是未知的。

重要的是，异常激酶信号与许多人类疾病存在很强的关联性。例如，大约有三分之一的蛋白激酶基因映射到癌症扩增子(Manning等人，2002)，以及许多激酶基因可归因于致癌基因重排或突变。例如，酪氨酸蛋白激酶Abl构成了Bcr-Abl融合蛋白的局部，而该局部分别驱动了慢性髓性白血病(CML)的发展，并激活了在约40％的黑色素瘤和约15-30％的非小细胞肺癌(NSCLC)中出现的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B–Raf中的突变以及EGFR酪氨酸激酶受体。这导致了可选择性地靶向失调的激酶有效治疗方法的发展，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)伊马替尼，厄洛替尼和PLX4032，并分别用于治疗慢性粒细胞白血病，EGFR突变的NSCLC和B-Raf的突变体黑色素瘤(Knight等人，2010；Brognard和Hunter，2011；Pao及Chmielecki，2010)。此外，特定的蛋白激酶与其他重要人类疾病有关联，包括炎症性疾病(如类风湿关节炎，炎性肠病)(Cohen，2002)，心血管疾病(Belmonte和Blaxall，2011)，神经系统疾病和神经退行性疾病(Su和Tsai，2010)，II型糖尿病(Donath和Shoelson，2011)和常染色体显性多囊肾病(Qin等人，2010)，并可能代表诊断或预后标志物，和/或治疗靶点。

细胞信号网络的质谱表征。