[发明专利]用于治疗过敏反应的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及在体内阻断IL-4-和IL-13-介导途径，和同时对T细胞进行过敏原刺激以增加对过敏原临床耐受的诱导的方法。

发明背景和现有技术

包括速发型(I型)超敏反应在内的过敏性疾病是由特定免疫系统的不平衡应答导致的。在I型超敏反应中，Th2细胞与过敏原呈递细胞接触后上调其表面上的CD40配体。CD40配体与B细胞上的CD40的相互作用伴随着Th2相关细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13的产生，而且随后免疫球蛋白的类别转换导致介导多种临床症状的IgE抗体的产生。

但是，过敏原特异的Th2细胞的存在不足以使过敏反应发生，因为这些细胞在健康个体中也存在。对于过敏反应的发病机理来说，重要的是能够抑制Th1和Th2细胞的增殖和细胞因子表达，并能够作用于抗原呈递细胞(APC)的过敏原特异的调节性T细胞(Treg)的数量。

调节性T细胞被宽泛地分类为自然T调节性T细胞(nTreg)和诱导的或适应性调节性T细胞(iTreg)。自然调节性T细胞是自体抗原特异性的CD4⁺T细胞，其表达FOXP3转录因子和大量的CD24。它们在胸腺中被选择并在外周成为调节性T细胞。外周中的幼稚CD4⁺Th细胞能够发育成调节性T细胞并因此而被称为诱导的或适应性调节T细胞。FOXP3转录因子的表达被认为是调节性T细胞诱导的关键因素。包括1型调节性T细胞(Tr1)和Th3细胞的这些细胞能够产生IL-10或TGF-β或这二者，这些细胞通过它们行使其大部分抑制作用(其综述参见Schmidt-Weber, 2005; Nandakumar 等, 2009)。

调节性T细胞对免疫应答的抑制通过多种途径发生(其综述参见Schmidt-Weber, 2005; Rouse, 2007; Nandakumar 等, 2009)。IL-10直接和间接地抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的活性。它还使IgG4升高。TGF-β是B细胞向IgA同种型的转换和促进因子，并因此控制外周耐受。最重要的是，TGF-β已被证明促进FOXP3表达，并抑制Th1-驱动的转录因子T-BET和Th2-驱动的转录因子GATA-3。IL-10也被证明在体外促进FOXP3表达，但是只有IL-4和IL-12被中和。这两个细胞因子代表了T-细胞分化的决定信号，且分别诱导转录因子GATA-3和T-BET。

通常，Treg-介导的抑制似乎是抗原特异性的，虽然负责的细胞因子被分泌并因此可能对于多种T细胞都是可用的。但是，最近的研究表明细胞因子和细胞因子受体可能成为APCs和T细胞之间形成的免疫突触的一部分(其综述参见Schmidt-Weber, 2005)。因此，可溶性细胞因子可以以抗原特异性的方式穿梭到邻近的细胞中，并且Tregs可以将特定的靶细胞转变为无应答、无凋亡的状态(无细胞免疫应答)。

在促成过敏性炎症发生的细胞因子中，IL-4和IL-13在哮喘和其它过敏性疾病的发病机理中起着关键作用。这两个细胞因子代表着多效性细胞因子，并与IgE同种型转换的诱导、通过B淋巴细胞的IgE的分泌，和通过上调B淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE受体的IgE-介导应答的增加相关。但是IL-4和IL-13还具有一些不同的不重叠的功能。例如，IL-4能够驱动幼稚Th细胞向Th2淋巴细胞分化，导致产生效应物细胞因子例如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13。IL-13对于上皮细胞的成熟、粘液的产生、细胞外基质蛋白的生成、呼吸道平滑肌细胞收缩性的增加和嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和T细胞的募集具有重要的作用。