[发明专利]化疗耐药性的癌症的联合治疗

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年9月26日提交的美国临时专利申请系列号61/539,452的优先权，其公开内容在此全文引入作为参考。

领域

提供了使用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂联合治疗化疗耐药性的癌症的方法。在一个实施方式中，HDAC抑制剂为罗米地辛(Romidepsin)。在另一个实施方式中，DNA甲基转移酶抑制剂为阿扎胞苷或地西他滨。在又一个实施方式中，化疗耐药性的癌症为三阴性乳腺癌(TNBC)或透明细胞肾细胞癌(ccRCC)。

背景

肾细胞癌(RCC)是第三大流行的泌尿道癌症和男性第10大常见癌症死亡原因以及女性第9大原因(van Spronsen等人，Crit Rev Oncol Hematol55：177-91，2005)。透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是RCC的最大亚型，占所有肾脏癌症的大约80％。

乳腺癌是女性最常见的癌症，其中三阴性乳腺癌(TNBC)占新诊断乳腺癌的大约15％。TNBC与不良预后、较高的有丝分裂指数和较低的年龄有关(Kreike等人，Breast Cancer Res.；9：R65，2007)。

在ccRCC和乳腺癌中，早期诊断和治疗显著增加中数生存率。这两种疾病在转移时大多是侵袭和耐药的。转移性疾病的发展在ccRCC患者中将5年存活率减少至低于10％(Pantuck等人，J Urol166：1611-23，2001)，在TNBC中将大多数病人的存活率减少至约18个月(Berrada等人，Ann Oncol 21 Suppl 7：vii30-vii5，2010)。

癌症是一种由遗传异常的累积促进的多步骤过程，其产生遗传不稳定和肿瘤抑制子及原癌基因的突变。此外，癌症中的表观遗传变异通过DNA甲基化和组蛋白脱乙酰化导致对基因表达的调控。在富CpG岛区域的胞嘧啶高甲基化和促进核染色质更紧构型的组蛋白脱乙酰化都对基因表达的不恰当沉默做出贡献。HDAC抑制剂例如曲古抑菌素A(TSA)和罗米地辛和脱甲基转移酶抑制剂例如地西他滨(DAC；5-氮杂-2’-脱氧胞苷)和5-阿扎胞苷能够逆转这些表观事件并抑制癌症表型。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂罗米地辛在体外和体内的人细胞系中均表现出抗肿瘤性质(Ueda等人，Biosci Biotechnol Biochem58：1579-83，1994)。很多研究确认对肿瘤细胞的罗米地辛治疗导致对血管生成和细胞生长的抑制，同时诱导细胞凋亡、细胞坏死和细胞分化(Jung M.，Curr Med Chem8：1505-11，2001；Zhu等人，Cancer Res61：1327-33，2001；Sandor等人，Clin Cancer Res8：718-28，2002；Konstantinopoulos等人，Cancer Chemother Pharmacol58：711-5，2006；Liu等人，Mol Cancer Ther7：1751-61，2008)。在2009年，罗米地辛被FDA批准用于皮肤T细胞淋巴瘤和周围T细胞淋巴瘤的治疗。

DNA甲基转移酶抑制剂是胞嘧啶的类似物，其在用DNA甲基转移酶(DNMTs)共价连接之前的复制过程中被引入DNA，从而导致基因甲基化的整体性缺失(Christman J.K.，Oncogene21：5483-95，2002)。用地西他滨进行癌细胞模型的治疗通过沉默基因的再表达(Bender等人，Cancer Res58：95-101，1998；Herman等人，N Engl J Med349：2042-54，2003)和p53及p21^Waf1/Cip1的活化(Zhu等人，J Biol Chem279：15161-6，2004)导致抑制生长和凋亡。近期研究确认地西他滨在导致DNA片段化和激活ATM和ATR DNA修复途径(Palii等人，Mol Cell Biol28：752-71，2008)的同时导致G2俘获、降低无性系存活并抑制细胞中的生长。在2006年，地西他滨被FDA批准用于骨髓增生异常综合征的治疗。