[发明专利]阻碍蛋白质酪氨酸磷酸酶1B的二萜呋喃类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种阻碍蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)活性的二萜呋喃类化合物及其用途，更具体地涉及一种源自南极地衣类霍尔克拉里杰拉(Huea coralligera)的二萜呋喃(Diterpene Furanoids)及含有该化合物作为有效成分的用于治疗Ⅱ型糖尿病的药学组合物及功能食品。

背景技术

糖尿病是一种因胰腺β细胞分泌的胰岛素不足或不能发挥其功能，导致葡萄糖不能被吸收并储存在肌肉或肝等细胞中，而以高浓度存在于血液内后从尿中排出的疾病，一般被认为其有两种形态。

I型糖尿病是指由于遗传因素、病毒感染等导致胰腺β细胞功能降低，几乎不分泌胰岛素的状态，需要注射胰岛素才能调节血糖，因此，又称为胰岛素依赖型糖尿病。

与此相反，Ⅱ型糖尿病是指体内虽然可生成胰岛素，但胰岛素的活性下降或末梢组织细胞对胰岛素的敏感性减弱，产生胰岛素耐性，血糖调节就会出问题，注射胰岛素也不能有效调节血糖，而需要以降血糖药或饮食疗法调节血糖，因此，又称非胰岛素依赖型糖尿病。这种Ⅱ型糖尿病随着生活水平的提高和整体饮食生活的提高，使摄取的热量大幅度增加，加上缺乏运动和生活暴露于各种精神压力下，导致胰岛素功能下降，而且，因这种生活习惯引起肥胖，发病率呈现增加的趋势，Ⅱ型糖尿病占糖尿病患者的95％以上。

目前Ⅱ型糖尿病的治疗剂主要使用降血糖药，根据治疗机制及作用药物的作用靶点，可分为磺脲类(sulfonylureas)药物、双胍类(biguanides)药物及噻唑烷二酮类(thiazolidinedione)药物。磺脲类系是一种主要促进在胰腺β细胞中的含有胰岛素的颗粒包移动，以间接促使胰岛素分泌的药物，据报告它会诱发低血糖等严重的副作用，但最近正在开发最小化其副作用的药物。双胍类是一种促使糖移动到肌肉细胞中，并抑制肝生成糖的药物，使用于 肥胖的糖尿病患者，但对于老年人和心血管疾病患者要特别注意使用。至于噻唑烷二酮类是最新开发出的，它能激活属核受体并促进基因转录的因子过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPAR-γ)改善胰岛素耐性。但是，仅用口服降糖药无法有效降低血糖，而且大部分已知的药物都表现出副作用，因此，需要开发来自天然物中的更具有安全性的糖尿病治疗剂或预防剂。

最近发现了Ⅱ型糖尿病与蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosin phosphatase1B,PTP1B)的关联性，于是人们开始注意到能否把该阻碍物质作为糖尿病治疗剂的可开发性(Exp.Optin,Invest,Drugs,8:139,1999)。据报告，去除蛋白质酪氨酸磷酸酶1B基因后的小鼠对胰岛素表现出敏感性，这显示给小鼠注射胰岛素后在肝和肌肉细胞中增加胰岛素受体的磷酸化，而且其持续时间比较长，表示蛋白质酪氨酸磷酸酶1B对被激活的胰岛素受体的脱磷酸化起了决定性作用，抑制该酶对治疗Ⅱ型糖尿病非常有效(Elchevly et al.,Science,283:1544,1999)。另外，有文献报告，抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶1B的物质对Ⅱ型糖尿病疾患模型小鼠表现出血糖降下或克服胰岛素耐性等，对治疗Ⅱ型糖尿病有效(J.Med.Chem.,42:3199,1999；J.Biol.Chem.,275:10300,2000)。于是要将蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂开发为糖尿病治疗剂的努力正在积极进行(Nature Review Drug Discovery,1,696～709)。

蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(Protein tyrosine phosphatase1B,PTP1B)是主要在胰岛素敏感组织中表达的酶，缺乏PTP1B的小鼠与正常的小鼠相比，可确认其表现出胰岛素过敏性和肥胖抵抗性特征。PTP1B还对具有调节能量积累和消耗功能的瘦素(Leptin)的活性进行调节。缺乏PTP1B的小鼠的肥胖度明显下降，因基础代谢率和总能量消耗的增加，食源性肥胖被抑制。由此可确认，PTP1B在体内作为能量平衡、胰岛素感受性、体脂肪蓄积的主要调节因子。因此，抑制PTP1B可以作为治疗第2型糖尿及肥胖的新方法。有鉴于PTP1B与诸多疾病的生物化学及遗传的相关性，化学合成/医药行业正在努力开发PTP1B的抑制剂。另一方面，进来，从自然物筛选PTP1B抑制剂的研究也正在开始进行。