[发明专利]替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法

权利要求书

1.式I的替格瑞洛的结晶形式：

其特征在于：当采用λ＝1.5406埃的铜阳极波长时，X射线粉末衍射图具有位于2-θ为4.78±0.2、5.97±0.2、6.91±0.2、8.25±0.2、9.49±0.2、11.95±0.2、13.76±0.2、14.31±0.2、16.42±0.2、16.75±0.2、18.99±0.2、20.13±0.2、20.41±0.2、20.67±0.2、23.21±0.2、24.34±0.2和29.67±0.2度的峰。

2.权利要求1的替格瑞洛的结晶形式，其中所述结晶形式的化学和/或手性纯度高于99％、特别是高于99.5％，如通过HPLC测定。

3.权利要求1或2的替格瑞洛的结晶形式，其中所述结晶形式基本上不含其它结晶形式。

4.权利要求3的替格瑞洛的结晶形式，其中所述结晶形式是当采用λ＝1.5406埃的铜阳极波长时通过X-射线粉末衍射测量不能检测到替格瑞洛的其它结晶形式。

5.前述权利要求任一项的替格瑞洛的结晶形式，具有小于或等于400微米、特别是1微米至300微米的D₉₀粒度，如通过激光衍射测定的。

6.根据权利要求1-5的替格瑞洛的结晶形式的制备方法，该方法包括如下步骤：

a)提供替格瑞洛在第一极性溶剂中的第一溶液或混悬液；

b)任选地，加热所述混悬液，得到澄清的第一溶液；

c)于-70℃至低于5℃的温度下将所述第一溶液加入第二醚溶剂中，或者于-70℃至低于5℃的温度下将第二醚溶剂加入所述第一溶液中；

d)加入第三醇或酯溶剂；和

e)回收所述的替格瑞洛的结晶形式。

7.权利要求6的方法，其中步骤(a)中的第一极性溶剂选自酰胺溶剂、酰胺溶剂混合物、二甲亚砜以及前述的混合物；优选地，第一极性溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜和前述的混合物；优选地，第一极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

8.权利要求6或7的方法，其中步骤(b)中的加热所述混悬液在45℃至80℃的温度下、优选在低于所述混悬液沸点的温度下进行。

9.权利要求6-8任一项的方法，其中所述第二醚溶剂选自四氢呋喃、异丙醚、二异丙醚、乙醚及其混合物；优选地，所述第二醚溶剂为二异丙醚。

10.权利要求6-9任一项的方法，其中步骤(c)中的第二醚溶剂以基于第一极性溶剂的体积计10至50体积进行使用。

11.权利要求6-10任一项的方法，其中第三醇或酯溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和前述的混合物；优选地，第三酯溶剂为乙酸乙酯。

12.权利要求6-11任一项的方法，其中步骤(d)中的加入第三醇或酯溶剂在搅拌下于-20℃至20℃的温度下进行。

13.式I的替格瑞洛的结晶形式：

可通过或通过如权利要求6-12任一项所定义的方法获得。

14.药物组合物，特别是固体剂量形式或口服混悬剂，其包含权利要求1-5和13任一项的式I的替格瑞洛的结晶形式和一种或多种可药用赋形剂。

15.根据权利要求1-5和13任一项的替格瑞洛的结晶形式或权利要求14的药物组合物，用作药物，优选用于预防急性冠状动脉综合征患者的心血管事件、包括心肌梗死、中风和心血管死亡；或者用于治疗血栓形成、心绞痛、缺血性心脏疾病和冠状动脉疾病。

16.权利要求14的药物组合物的制备方法，其中所述方法包括将权利要求1-6和13任一项的替格瑞洛的结晶形式与一种或多种可药用赋形剂合并。