[发明专利]替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及替格瑞洛(ticagrelor)的新结晶形式、其制备方法、包含所述的替格瑞洛的新结晶形式的药物组合物以及替格瑞洛的新结晶形式作为药物的用途。

发明背景

美国专利号6,251,910和6,525,060公开了多种三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物、其制备方法、包含该衍生物的药物组合物以及其使用方法。这些化合物充当P_2T(P2Y_ADP或P2T_AC)受体拮抗剂，它们被指示作为血小板活化、聚集和脱粒的抑制剂、血小板解聚的促进剂和抗血栓形成剂用于治疗。其中，替格瑞洛，即[1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1,2-二醇，充当腺苷摄取抑制剂、血小板聚集抑制剂、P2Y12嘌呤受体拮抗剂和凝血抑制剂。其被指示用于治疗血栓形成、心绞痛、缺血性心脏疾病和冠状动脉疾病。替格瑞洛以下述结构式I表示：

替格瑞洛是第一种可逆结合的口服二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，它在化学上与噻吩并吡啶化合物如氯吡格雷不同。其选择性地抑制ADP的关键靶受体P2Y12。ADP受体封闭可抑制血液中血小板的活动，从而减少复发性血栓形成事件。在预防ACS患者的心血管(CV)事件、包括心肌梗死(心脏病发作)、中风和心血管死亡中，该药物针对广泛开据的氯吡格雷(Plavix)已经显示出统计学上显著的主要功效。

替格瑞洛、其对映异构体和相关化合物以及它们的可药用盐的多种制备方法在以下文献中有公开：美国专利号6,251,910、6,525,060、6,974,868、7,067,663和7,250,419；美国专利申请号2007/0265282、2007/0293513和2008/0214812；和欧洲专利号EP0996621和EP1135391；和PCT公开号WO2008/018823和WO2010/030224。

根据美国专利号5,747,496，式II的4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫基)嘧啶如下制备：将丙基碘加入4,6-二羟基-2-巯基嘧啶在含有氢氧化钠的水中的混悬液中；将反应混合物搅拌2周，然后将反应物质浓缩至一半体积；接着加入盐酸和过滤分离产物，得到2-丙基硫基-嘧啶-4,6-二醇。接着，使2-丙基硫基-嘧啶-4,6-二醇与过量的发烟硝酸反应，得到5-硝基-2-丙基硫基嘧啶-4,6-二醇。使5-硝基-2-丙基硫基嘧啶-4,6-二醇与磷酰氯在N,N-二甲基苯胺的存在下在回流下反应，得到反应物质。将冷却的反应物质倾倒在冰上，接着用乙醚萃取，得到溶液；然后，将合并的萃取物干燥并浓缩。使残余物进行色谱法(SiO₂,轻汽油)，得到4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫基)嘧啶。

根据美国专利号6,525,060，替格瑞洛如下制备：使4,6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫基)嘧啶与[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-氨基-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊烯-4-醇盐酸盐在N,N-二异丙基乙胺的存在下、在四氢呋喃中缩合，得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[6-氯-5-硝基-2-(丙基硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊烯-4-醇，接着在铁粉的存在下在乙酸中还原，得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-硝基-6-氯-2-(丙基硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊烯-4-醇，接着将其在乙腈中与亚硝酸异戊酯反应，得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[7-氯-5-(丙基硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊烯-4-醇。