[发明专利]用于治疗代谢疾病和相关失调的单酰甘油脂肪酶抑制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2011年9月30日提交的美国临时专利申请号61/541,394的优先权，该临时专利申请全文以引用方式并入本文。

关于联邦资助的研究或开发的声明

下文所述的本发明的研究或开发不是联邦资助的。

背景技术

单甘油酯脂肪酶(MGL)是本领域已知的靶标并最初由Wall等人(Virus Res.1997，52，152-167)在1997年鉴定并指定为HUK5。Dinh等人(Proc.Nat.Acad.Sci.，2002，99，10819-10824)发现大鼠MGL参与2-花生酰基甘油(2-AG)(一种内源性大麻素单酸甘油酯)的失活。它在也表达大麻素受体的大鼠脑部区域中高表达，并且似乎在海马体中呈现出突触前定位。腺病毒介导的MGL cDNA转移进大鼠皮质神经元增加了MGL表达并减弱了由N-甲基-D-天冬氨酸/卡巴胆碱诱导的2-AG蓄积。在另一方面，Schlossburg等人(Nat.Neurosci.，2010年9月，13(9)，1113-9)已证实了MGL抑制剂通过提高中枢神经系统(CNS)和胃肠道中2-AG(丰度最高的内源性大麻素)的水平而增强内源性大麻素系统的信号转导。为此，MGL抑制剂有可能可用于治疗疼痛、炎症和CNS失调。

除了脑外，MGL也在脂肪细胞和肠中表达，在脂肪细胞中它与激素敏感性脂肪酶(LIPE)一起起到水解细胞内甘油三酯储库的作用，在肠中，它主要负责裂解单酰甘油以形成游离脂肪酸和甘油。Chon等人(FASEB，2008，22，807-12)已观察到，MGL在肠中的表达增加导致肥胖表型，最可能的原因是食欲过盛(过度饱食)。得自MGL敲除小鼠(“MGL-ko小鼠”)的进一步的证据(Taschler等人，JBC，2011，286(20)，17467-77)表明MGL缺乏导致在包括脑、脂肪组织和肝的多种组织中2-AG和其他MG物质的蓄积。空腹MGL-ko小鼠表现出降低的血浆甘油和三酰基甘油以及表明脂类分解受损的肝脏三酰基甘油水平。与野生型对照相比，接受高脂饲料的MGL-ko小鼠显示出明显改善的葡萄糖耐受和胰岛素敏感性。这些观察结果指明MGL与代谢疾病存在关联，并表明MGL抑制剂将对包括肥胖症、食欲过盛和糖尿病的代谢失调具有有益作用。

本发明的一个目标是提供MGL抑制剂。本发明的另一个目标是提供一种通过施用式(I)的化合物而治疗、改善或预防代谢失调(诸如肥胖症、食欲过盛和糖尿病)的方法。本发明的另一个目标是提供通过施用式(I)的化合物而减少受试者的食品消费和/或体重增加的方法。本发明的又一个目标是提供一种可用于治疗、改善或预防代谢失调的包含式(I)化合物的药物组合物。

发明内容

本发明涉及用于治疗、改善或预防代谢疾病的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐

其中：

Y为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、唑基、吡咯基、异唑基、三唑基和[1，2，3]噻二唑基的杂芳基；

其中Y任选地被一个选自氟、氯、溴、C_1-4烷基、氰基和三氟甲基的取代基取代；

Z为选自吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基和苯并咪唑基的杂芳基；

其中Z任选独立地被一个至两个选自氯、氟、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且Z被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基为：

(i)苯基，或

(ii)选自嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、异唑基、噻唑基、苯

并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基和吡唑基的杂芳基；

并且其中Z的所述苯基和杂芳基取代基任选独立地被一个至两个选自C_1-4烷基的取代基、C_1-4烷氧基、一个至三个氟或氯取代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羧基、氨基羰基、甲酰基、硝基、溴、羟基和C_1-4烷基磺酰基取代；