[发明专利]包括激活或增加TLR2活性的佐剂的脂质体组合物及其应用

说明书

本发明提供组合物，其包括脂质体、能够诱导体液免疫应答的抗原、包括疏水物质连续相的载体、和激活或增加TLR2活性的佐剂。本发明还提供这种组合物在诱导体液应答中的应用和其用于治疗通过体液免疫应答缓解的疾病、病症或病变的方法。

相关申请的交叉参考

本申请要求2011年10月6日提交的美国临时专利申请号61/544,020的权益和优先权，其全部内容被引入本文作为参考。

发明领域

本申请涉及增强抗原特异性抗体在免疫化个体中的生成的疫苗组合物。

发明背景

疫苗接种引起的免疫应答可被宽泛地分成体液或细胞类型。一般需要体液应答来防止病毒或细菌侵入者，而抗病毒感染细胞和癌细胞的免疫力一般涉及细胞介导的应答。体液免疫力的特征在于B细胞的高水平抗体生成，而细胞免疫力的特征在于细胞毒性CD8T淋巴细胞的激活增加。

疫苗诱导的免疫力类型在很大程度上取决于疫苗包括的佐剂类型。基于棕榈酸的佐剂，如二棕榈酰基-S-甘油基-半胱氨酸(PAM₂Cys)和三棕榈酰基-S-甘油基-半胱氨酸(PAM₃Cys)及其变体，已被报道增强抗多种抗原的体液和细胞应答。基于实践原因，这种佐剂的溶解度一般通过添加亲水性非免疫原性氨基酸残基(例如，赖氨酸)被提高。这种佐剂已经与抗原混合，但在多种情况中，棕榈酸系佐剂在给予个体前已被共价连接于抗原。棕榈酸佐剂已经利用脂质体作为载体与抗原被共同递送。蛋白质基和糖基抗原已与棕榈酸佐剂组合，生成抗体和T细胞应答。棕榈酸佐剂对于癌症应用的用途已被充分记载，其中活性主要由细胞应答介导。

虽然棕榈酸衍生物被已知增殖B细胞、诱导同型转换、诱导人B淋巴细胞分化成分泌IgG的浆细胞和增加几种共刺激分子(MHC I，II，CD80，等)的表达，但文献中棕榈酸佐剂诱导抗体应答的报道从能够增强抗体应答到不特别有效用于生成这种应答各有不同。

因此，仍需要研发生成抗多种抗原的强体液应答的疫苗组合物。本发明提供包含脂质基佐剂并且特别有效用于在免疫化个体中诱导高水平抗体的疫苗组合物。

发明概述

一方面，提供组合物，包括：脂质体；抗原，其能够诱导体液免疫应答；载体，其包括疏水物质连续相；和佐剂，其激活或增加Toll样受体2(TLR2)活性，例如，通过与TLR2二聚体如TLR1/2或TLR2/6相互作用。

在本文描述的组合物实施方式中，佐剂是脂质基佐剂。

在本文描述的组合物实施方式中，脂质基佐剂是棕榈酸佐剂。

在本文描述的组合物实施方式中，脂质基佐剂包括二棕榈酰基-S-甘油基-半胱氨酸(PAM₂Cys)或三棕榈酰基-S-甘油基-半胱氨酸(PAM₃Cys)；或脂质基佐剂是Pam-2-Cys-Ser-(Lys)4或Pam-3-Cys-Ser-(Lys)4。

在本文描述的另一组合物实施方式中，脂质基佐剂是，或包括：合成二酰化脂蛋白FSL-1(Pam2CGDPKHPKSF)、衍生自唾液支原体(Mycoplasma salivarium)的合成脂蛋白、或来自发酵支原体(Mycoplasma fermentans)的巨噬细胞激活脂肽(MALP-2)。

在实施方式中，本发明的组合物可包括本文描述的佐剂组合至少一种其他适当的佐剂。

在本文描述的另一组合物实施方式中，抗原是多肽或糖。

在本文描述的组合物实施方式中，抗原包括一个B细胞表位或多个B细胞表位。

在本文描述的另一组合物实施方式中，抗原是膜表面结合的癌抗原；毒素；过敏原，如花粉；或淀粉状蛋白质。