[发明专利]药理学诱导的胃酸过少的治疗

说明书

相关申请的交叉引用

根据37CFR§1.53(b)提交的本非临时申请依照35USC§119(e)要求在2011年10月13日提交的美国临时申请61/546,814的优先权，将其全部内容并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及使用PI3K抑制剂化合物GDC-0941治疗癌症的方法。

背景技术

胃是可分成3个主要区域的大器官，这3个主要区域牵涉在食物的消化以及液体和水的灭菌中。胃的功能过程通常分成2个区域：上胃，和下胃。包含胃底(fundus)和上部胃体的上胃显示低频率的持续收缩，其负责在胃内产生基础压力。这些紧张性收缩也产生从胃至小肠的压力梯度并负责胃排空。吞咽食物和随后发生的胃胀用于抑制该区域的收缩，从而允许胃膨胀，形成大贮器而不显著增加压力。下胃通过从在胃的该部分中发现的壁细胞分泌HCl而牵涉在食物的碾磨和液化中。

由哺乳动物壁细胞产生浓的0.16N盐酸涉及神经元和激素调节反馈回路的复杂组合(Hersey S J,Sachs G.Gastric acid secretion.Physiol Rev1995；75:155-189；Sachs G,Prinz C,Loo D,Bamberg K,Besancon M,Shin J M.Gastric acid secretion:activation and inhibition.Yale J Biol Med1994；67:81-95；Sachs G.Physiology of the parietal cell and therapeutic implications.Pharmacotherapy2003；23:68S-73S)。在活化细胞后，存在离子的复杂细胞转移，其允许形成酸(Horie S,Yano S,Watanabe K.Effects of drugs acting on Cl(-)-.Eur J Pharmacol1992；229:15-19；Helander H F,Keeling D J.Cell biology of gastric acid secretion.Baillieres Clin Gastroenterol1993；7:1-21；Soumarmon A,Lewin M J.Gastric(H+,K+)-ATPase.Biochimie1986；68:1287-1291；Wolfe M M,Welage L S,Sachs G.Proton pump inhibitors and gastric acid secretion.Am J Gastroenterol2001；96:3467-3468)。任何这些组分(分泌受体，或者离子转运蛋白)的破坏可导致酸分泌停止或者酸分泌过多。近来，每年超过三千万患者患有与酸相关的疾病的症状，并且这一数字逐年增加(Aihara T,Nakamura E,Amagase K,Tomita K,Fujishita T,Furutani K,Okabe S.Pharmacological control of gastric acid secretion for the treatment of acid-related peptic disease:past,present,and future.Pharmacol Ther2003；98:109-127；Gardner J D,Sloan S,Miner P B,Robinson M.Meal-stimulated gastric acid secretion and integrated gastric acidity in gastro-oesophageal reflux disease.Aliment Pharmacol Ther(2003)17:945-953；Williams J L.Gastroesophageal reflux disease:clinical manifestations.Gastroenterol Nurs(2003)26:195-200；Lehmann F,Hildebrand P,Beglinger C.New molecular targets for treatment of peptic ulcer disease.Drugs(2003)63:1785-1797)。在临床上，酸的不受控释放或者连续分泌过多可导致胃和肠上皮的变化，但是在更严重的情况中可导致食道糜烂，其可导致组织转化(metaplasia)和死亡(Brzozowski T,Konturek P C,Konturek S J,Drozdowicz D,Kwiecien S,Pajdo R,Bielanski W,Hahn E G.“Role of gastric acid secretion in progression of acute gastric erosions induced by ischemia-reperfusion into gastric ulcers.”Eur J Pharmacol2000；398:147-158；Franzin G,Manfrini C,Musola R,Rodella S,Fratton A.“Chronic erosions of the stomach--a clinical,endoscopic and histological evaluation.”Endoscopy1984；16:1-5；Raugstad T S,Svanes K,Ulven A,Molster A.“Interaction between acute gastric ulcer and epinephrine-induced mucosal erosions in the rat:the significance of gastric acid secretion.”Digestion1979；19:70-72)。在设计疗法以防止酸分泌过多的尝试中，近年来使用了许多方法，两种最成功的是：a)抑制在壁细胞的基底外侧膜上的组胺受体，b)靶向H⁺/K⁺-ATP酶的质子泵特异性药物，所谓的质子泵抑制剂“PPI”(Bell N J,Hunt R H.Progress with proton pump inhibition.Yale J Biol Med1992；65:649-657；Garnett W R.Lansoprazole:a proton pump inhibitor.Ann Pharmacother1996；30:1425-1436；Robinson M.Drugs,bugs,and esophageal pH profiles.Yale J Biol Med1999；72:169-172)。这两种疗法极大地改善了患有这种疾病的患者的生活质量，然而，越来越多的患者经历复发，尽管仍然服用所述药物(Tutuian R,Katz P O,Castell D O.“Nocturnal acid breakthrough:pH,drugs and bugs.”Eur J Gastroenterol Hepatol2004；16:441-443；Adachi K,Komazawa Y,Fujishiro H,Mihara T,Ono M,Yuki M,Kawamura A,Karim Rumi M A,Amano Y,Kinoshita Y.“Nocturnal gastric acid breakthrough during the administration of rabeprazole and ranitidine in Helicobacter pylori-negative subjects:effects of different regimens.”J Gastroenterol2003；38:830-835)。尽管它们的高度有效性和世界范围的临床使用，在与酸相关的疾病的治疗中的失败已经被报道，并且症状缓解的开始的程度和速度对于患者而言是重要的(Kleinman L,McIntosh E,Ryan M,Schmier J,Crawley J,Locke G R,III,De L G.Willingness to pay for complete symptom relief of gastroesophageal reflux disease.Arch Intern Med2002；162:1361-1366)。据估计，服用标准剂量的PPI的GERD患者中约30％仍有症状(Carlsson R,Galmiche J P,Dent J,Lundell L,Frison L.Prognostic factors influencing relapse of oesophagitis during maintenance therapy with antisecretory drugs:a meta-analysis of long-term omeprazole trials.Aliment Pharmacol Ther1997；11:473-482)。在使用典型给药方案4-5天后，PPI的治疗口服剂量达到稳态并因此实现它们的最大有效水平(Tytgat G N.Shortcomings of the first-generation proton pump inhibitors.Eur J Gastroenterol Hepatol2001；13Suppl1:S29-S33)。PPI效果的这种缓慢和累积的发作涉及它们的以下能力：当PPI药物可利用时，仅抑制具有活性的那些泵。在PPI给药后，存在酸分泌的恢复，这部分是由于酶的重新合成(Gedda K,Scott D,Besancon M,Lorentzon P,Sachs G.“Turnover of the gastric H+,K(+)-adenosine triphosphatase alpha subunit and its effect on inhibition of rat gastric acid secretion.”Gastroenterology1995；109:1134-1141)。