[发明专利]作为用于治疗酒精依赖和滥用的ORL-1受体拮抗剂的螺噻吩并吡喃-哌啶衍生物

说明书

本发明涉及伤害感受肽(nociceptin)/孤啡肽(orphanin)FQ受体(NOC/OFQ)拮抗剂、特别是ORL-1受体拮抗剂用于治疗酒精使用障碍(alcohol use disorders)的用途。

酒精使用障碍，诸如酒精依赖和酒精滥用，呈现出显著的健康和社会问题。世界贸易组织(WTO)已经将酒精使用障碍鉴定为“世界上过早死亡和残疾的第三主要危险因素”。全世界每年大约250万人由于与酒精相关的原因而死亡，其中大致10%的死亡发生在年龄小于30岁的个体中。如残疾调整生命年损失(disability-adjusted life years lost)所测量的，酒精的有害使用占全球疾病负担的大约4.5％，并且是神经精神疾病和其它健康问题，诸如心血管疾病、肝硬化和口腔、喉、咽、食道、胸、和肠的癌症的主要危险因素。目前的护理标准是纳曲酮和阿坎酸，其通过降低酒精渴望和通过阻断饮酒时的欣快感(rewarding aspects)而帮助患者保持戒酒。然而，目前可用的治疗对于治疗共患心境障碍的作用不大。事实上，纳曲酮可以在一些个体中产生快感缺乏。因此，需要改进药物疗法以治疗酒精使用障碍。

伤害感受肽/孤啡肽FQ受体(NOC/OFQ)，特别是ORL-1受体，是A类G-蛋白偶联受体(GPCR)，其主要在中枢神经系统和外周神经系统以及胃肠道、平滑肌和免疫系统中表达。尽管在结构上与阿片样受体相关，但是OFQ/伤害感受肽系统未显示与典型阿片样受体(μ、δ和 κ)的显著交叉反应性。此外，伤害感受肽显示体内抗阿片样物质活性(例如，已经报道ORQ/伤害感受肽，ORL-1受体的天然配体，显示抗伤害感受特性)。

伤害感受肽/孤啡肽FQ受体(NOC/OFQ)拮抗剂，特别是ORL-1受体的拮抗剂已经在几种抑郁症和摄食行为的动物模型中显示抗抑郁药样活性和厌食活性。因此，认为ORL-1拮抗剂可用于治疗抑郁症和/或治疗超重、肥胖和/或超重或肥胖治疗后的体重维持。其它研究表明拮抗剂在治疗疼痛、痴呆症和帕金森症中的可能用途。另一方面，伤害感受肽/孤啡肽FQ受体(NOC/OFQ)激动剂已经涉及用于治疗酒精使用障碍、焦虑、疼痛、应激诱导的厌食、咳嗽、神经性膀胱功能障碍、水肿和药物依赖。(参见例如Murphy, Niall P. (2010), The Nociceptin/Orphanin FQ System as a Target for Treating Alcoholism. CNS & Neurological Disorders – Drug Tartgets 9:87-93.;和Chiou, L.C., Liao, Y.Y., Fan, P.C., Kuo, P.H., Wang, C. H., Riemer, C. and Prinssen, E.P. (2007), Nociceptin/Orphanin FQ Peptide Receptors: Pharmacology and Clinical Implications.  Current Drug Targets 8:117-135)。

WO 2011/060035和 WO 2011/060217描述了作为用于治疗抑郁症、超重、肥胖、体重维持和偏头痛的ORL-1拮抗剂的一些螺哌啶化合物。

出乎意料地，我们现在已经发现，ORL-1拮抗剂化合物可用于治疗酒精使用障碍，如例如治疗酒精滥用或治疗酒精依赖。因此，本发明提供了对于ORL-1受体具有高拮抗效力的4',5'-二氢螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]化合物家族，其用于治疗酒精使用障碍。

本发明的一个方面提供下式化合物 

或其药学上可接受的盐；其用于治疗酒精使用障碍；

其中

A是或

R¹是氟或氯；

R^2a和R^2b各自是氢或各自是氟；

R³是氢、甲基、羟基甲基或(C₁-C₃)烷氧基甲基；