[发明专利]三唑并嘧啶化合物的合成

说明书

本发明涉及有机合成领域，特别地涉及具体的三唑并嘧啶化合物及其中间体和相关衍生物的合成。

发明背景

重要的三唑并嘧啶化合物是具有如下结构式的替格瑞洛(TCG；3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-(1S，2S，3R，5S)-1，2-环戊烷二醇)。

替格瑞洛通过作为P2Y12受体拮抗剂起作用显示药物活性且由此用于治疗或预防血栓形成事件，例如中风、心脏病发作、急性冠脉综合症或具有ST升高的心肌感染、其他冠状动脉疾病和动脉血栓形成以及与血小板聚集相关的障碍(WO 00/34283)。

需要替格瑞洛(TCG)的合成方法。存在5-6种已知的合成变化形式，它们描述在基础专利申请WO 00/34283即专利申请WO 01/92263中的一项改进中和专利申请WO 10/030224中的另一项改进中，这些专利申请分别来源于AstraZeneca，与此同时有两项专利公布在Auspex Pharmaceuticals的“氘代”专利申请WO 11/017108中。此外，存在一种公布在科学杂志中的合成途经(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，6013-6018)。

如WO 00/34283中所述的TCG的第一种的合成如下方案1中所示。

方案1：如WO 00/34283中所述的替格瑞洛(TCG)的合成

这种如WO 00/34283中所述的替格瑞洛(TCG)的9步合成(方案1)以CLIN与AMAL中所述的反应开始。在二异丙基乙胺(iPr₂NEt)的存在下形成AMALCIN，然后用铁(Fe)在乙酸中将其还原成AMALCINA。在下一步中，使用亚硝酸异戊酯(iAmONO)形成CLTAM。接下来使用氨制备ATAM，使用正丁基锂和预先羟乙酸甲酯与三氟甲磺酸酐反应制备的2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙酸甲酯引入侧链(MATAM)。在下一步中，使用iAmONO和CHBr₃形成BRTAME，然后在iPr₂NEt的存在下用CPA对Br进行芳香亲核取代，形成CPATAME。然后使用DIBAL-H将其还原成CPATAMA。在最终的步骤中在三氟乙酸的存在下使二醇基脱保护，得到TCG。

这种合成途经极长(9个步骤，不包括试剂的制备)并且使用毒性化合物，如CHBr₃、三氟甲磺酸酐和2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙酸甲酯。

改进的替格瑞洛(TCG)的合成描述在WO 01/92263中(参见方案2)。在该方法中，在合成的开始通过3步反应途经引入羟基乙基侧链，所述的3步反应为如下途经：从AMAL到AMALA的反应，然后在三乙胺(Et₃N)的存在下与CLINA(由CLIDA制备)反应，形成AMALCINAA。使用NaNO₂在乙酸中形成CLTAM的三唑环，然后用CPA交换Cl，形成CPATAMA。在最终的步骤中，通过使用HCl脱保护制备TCG。

这种改进的方法仍然很长(7-8个步骤)。在AMALA合成中，使用苄氧羰基保护(Cbz)，然后在第3步中使用Pd/C作为催化剂氢化除去保护基。用Pt/C作为催化剂氢化也用于将CLIDA还原成CLINA。

方案2：如WO 01/92263中所述的替格瑞洛(TCG)的合成。

另一种改进的合成途经描述在WO 10/030224中(方案3)。在该方法中的关键步骤是使用氢气和铂钒催化剂将CLIN还原成CLINA或将AMALCINO还原成AMALCINAA。将羟基乙基侧链引入AMAL，形成AMALA，环化，用CPA取代CLTAMA的Cl原子，最终进行酸脱保护，这些步骤与WO 01/92263中所述的相同。

这种进一步的TCG改进方法有8个反应步骤。如WO 01/92263中所述，使用Cbz保护基和重金属作为催化剂，如Pd、Pt和/或V。

方案3：如WO 10/030224中所述的替格瑞洛(TCG)的合成。