[发明专利]治疗性硫酸化多糖、其组合物及治疗患者的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请是于2012年9月21日提交的待决美国专利申请第13/624,742号的部分继续申请，其要求于2011年9月21日提交的美国临时专利申请第61/537,558号和于2011年10月5日提交的美国临时专利申请第61/543,684号的优先权，以上专利申请通过引用以其整体并入本文。

关于联邦资助研究或开发的声明

不适用

附录参考

不适用

发明领域

本文所公开和教导的发明主要涉及硫酸化多糖及其在受试者中治疗疾病的治疗用途。特别是，本发明涉及用于患有糖萼(glycocalyx)相关疾病或镰状细胞性贫血(sickle-cell anemia)并对这种治疗性治疗有需要的受试者的治疗性治疗的来自非动物来源的硫酸化多糖。

背景技术

研究最多的海洋硫酸化多糖之一是硫酸化半乳聚糖(SG)。SG与硫酸化脱氧半乳聚糖一起，是糖胺聚糖之后全球研究最为广泛的硫酸化多糖。一般来说，SG是α-L-和/或α-D-或β-D-吡喃半乳糖(吡喃半乳糖基)单元的聚合物[Pomin,V.P.等人,Glycobiology,Vol.18,pp.1016-1027(2008)]。这些强离子型大分子的结构在物种之间变化，尽管其主要结构特征在门之间是保守的。它们通常显示高分子量(MW)(≥100kDa)。这些聚糖具有来自其硫酸化酯的高度电负性的电荷密度，继而触发其生物效应。但是，这些分子间相互作用通常是立体特异性的，而不仅仅或简单地依赖于电荷相互作用的结果[Pomin,V.P.,Biopolymers,Vol.91,pp.601-609(2009)。

这些化合物基本上分离自海洋生物，例如大型藻类(褐藻、绿藻和红藻)，以及某些无脊椎动物如棘皮动物(海参和海胆)或被囊类动物(海鞘)。通常，这些聚合物主要由仅为其α-L-型的吡喃岩藻糖基单元组成，或者由α-L-和/或α-D-或β-D-吡喃半乳糖基单元组成。这些强离子型大分子的结构在物种之间变化，尽管其主要结构特征在门之间是保守的。

迄今为止，仅有褐藻(褐藻类)、海参(棘皮动物门，海参纲)和海胆(棘皮动物门，海胆纲)中的硫酸化脱氧半乳聚糖已见描述。最近的文章首次报道了分离自海草川蔓藻(Rupia maritima)的新的SG[Aquino,R.S.,等人,Glycobiology,Vol.15,pp.11～20(2005)]。海草是一类生长在高盐海洋环境中的维管开花植物(被子植物)。来自川蔓藻的硫酸化D-半乳聚糖的结构由规则的四糖重复单元(图1e)构成。与红藻类似，海洋被子植物多糖含有α-和β-D-半乳糖基异构体二者；但是，这些单元并非分布在交替的序列中，被子植物分子具有更为清晰和明确的结构。这一海洋植物中的SG明确地贡献于细胞壁的结构排列，但似乎一旦该植物在生态学上分布于具有高盐度变化的栖息地，其还在生理学上参与表皮细胞的渗透调节。除了少数例外(参见，例如Chevolot,L.,等人,Carbohydrate Research,Vol.319,pp.154-165(1999)；Bilan,M.I.,等人,Carbohydrate research,Vol.337,pp.719-730(2002))，在褐藻中发现的大多数结构由于若干种磷酸化和糖基化位点而是异质的；没有重复单元以及任意位置处支链残基共同存在的明确证据。所有这些异质性常常使得藻类硫酸化脱氧半乳聚糖的完整结构鉴定变得很困难。这种复杂的结构排列与褐藻硫酸化脱氧半乳聚糖作为细胞壁组装分子的结构组织者成分的功能直接相关。这种复杂的结构与高分子量一起使得细胞壁通过与不同类型分子——肽、海藻酸、果胶、纤维素、杂多糖等之间的结合实现高度复杂的组织[Andrade,L.R.,等人,J.Structural Biology,Vol.145,pp.216-225(2004)]。

相反，棘皮动物硫酸化脱氧半乳聚糖的结构要简单得多。这些聚糖由明确的重复单元组成，使得其硫酸化模式、糖苷连接类型和所有残基的异头构型得以完全确定(参见图1)。这些大分子已经分离自海胆的卵胶层以及海参的体壁。与褐藻硫酸化脱氧半乳聚糖的无规结构不同，无脊椎动物硫酸化脱氧半乳聚糖由于其特异性生物功能而要求明确的结构模式。在海胆的情形中，它们参与一种非常罕见的碳水化合物诱导的信号转导——顶体反应(AR)。每个海胆物种的特征性规则结构似乎对于保持其体外受精中发现的种内特异性重要[Vilela-Silva,A.-C.,等人,Int.J.Dev.Biol.,Vol.52,pp.551-559(2008)]。