[发明专利]制备他汀前体的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备己酸衍生他汀的合成前体的方法以及所述前体在医药制造中的用途。

发明背景

通式为(1)的己酸衍生他汀或其盐能够抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)，因此被用作降血脂和降胆固醇药剂。

这些他汀类的例子有阿托伐他汀，其R₁是结构式为(A)的原子团；西立伐他汀，其R₁是结构式为(C)的原子团；氟伐他汀，其R₁是结构式为(F)的原子团；匹伐他汀，其R₁是结构式为(P)的原子团；罗素伐他汀，其R₁是结构式为(R)的原子团。

为了引进上述分子的手性部分，通式为(2)的中间体起着关键的作用。

在通式为(2)的化合物中，X代表卤素，R₂和R₃各自分别独立代表含有例如1-12个碳原子的烷基，R₂和R₃可以与它们结合的碳原子共同形成一个环。基团R₄是羧酸保护基团。为了制备的目的，R₄必须是一个在形成他汀类结构后易于被移除的基团。在这方面已经被证明是合适的基团有仲丁基、叔丁基、异丙基及其类似物。在WO 02/06266中公开了制备结构式为(2)的化合物(其中R₄是甲基)的过程，从通式为(3)的化合物(X如上文所述)开始，通过与市售的二甲氧基丙烷反应(制备)。

遗憾的是，在随后旨在获取他汀类的化学反应中，对甲基的保护并不恰当。鉴于此，并考虑到制备优选的更容易去除杂质的可供替代的酯，WO 02/06266中公开了降低副反应和/或稳定性的方法。然而，这种方法需要3个额外的反应步骤，即甲酯的水解，产生的酸的活化和转变为酯。因此，需要一个改良的方法来合成通式为(2)、且其R₄不是甲基的化合物。

发明详述

在本发明的第一方面，提供了制备通式为(2)的化合物

的方法，所述方法包括将通式为(3)的化合物

与通式为R₄-OH的醇和缩醛剂接触。

在本发明的语境中，X指的是卤素原子，如溴、氯、氟或碘，优选的是溴或氯。R₂和R₃各自分别独立地代表含有例如1-12个碳原子的烷基(优选的是1-6个碳原子)、含有例如1-12个碳原子的烯基(优选的是1-6个碳原子)、含有例如3-7个碳原子的环烷基、含有例如3-7个碳原子的环烯基、含有例如6-10个碳原子的芳基或含有例如7-12个碳原子的芳烷基，每个R₂和R₃都可以被取代并且R₂和R₃可以与它们结合的碳原子共同形成一个环。R₂基团和R₃基团例如是卤素或含有例如1-10个碳原子的烃基，任选地包括一个或多个杂原子，如Si、N、P、O、S、F、Cl、Br或I。在实践中，R₂和R₃都是甲基是最优选的。在通式为(2)的化合物中，R₄是含有2-6个碳原子的烷基或烯基。这些相对较小的取代基是有利的，因为它们具有高的所谓的“碳经济”，比如与采用更复杂的保护基团相比它们使用的有机材料更少。适合的例子有烯丙基、异-丁烯基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、乙基、2-甲基-3-戊基、4-甲基-1-戊基、4-甲基-2-戊基、正-丙基、异-丙基或乙烯基。醇R₄-OH可以按化学计量量添加，但也可以更大量使用，甚至醇R₄-OH也可以作为溶剂出现。

在一个实施方式中，该方法在酸(如无机酸或有机酸)存在时被实施。适合的酸有乙酸、甲酸、氢溴酸、盐酸、甲基磺酸、硫酸、对-甲苯磺酸和其类似物。

在另一个实施方式中，上述的缩醛剂是乙缩醛、烷氧基-烯烃或酮。适合的缩醛剂的例子有丙酮、环己酮、环戊酮、二甲氧基丙烷、2-乙氧基丙烯、2-甲氧基丙烯和3-戊酮。