[发明专利]通过抑制IL-4和/或IL-13与其各自的受体结合来预防或治疗某些障碍的方法

说明书

本公开内容涉及治疗、缓解或预防障碍的方法，该方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含抑制IL-4和/或IL-13与其各自的受体结合的蛋白质。在一些实施方式中，所述障碍优选地与Th2免疫应答的增加相关。在一些实施方式中，优选向肺局部施用，以便治疗、改善或预防过敏性哮喘、鼻炎、结膜炎、肺纤维化、囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病、肺泡蛋白沉积症或成人呼吸窘迫综合征。

技术领域

本发明涉及治疗，缓解或预防障碍的方法，该方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含抑制Uniprot#P05112的配体和/或Uniprot#P35225的配体与其各自的受体结合的蛋白质。在一些实施方式中，所述障碍优选地与Th2免疫应答的增加相关。在一些实施方式中，优选向肺局部施用，以便治疗、改善或预防过敏性哮喘、鼻炎、结膜炎、肺纤维化、囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病、肺泡蛋白沉积症或成人呼吸窘迫综合征。

背景技术

通过非共价相互作用的方式选择性地结合到选定靶标的蛋白质在生物技术、医药、生物分析以及通常的生物学和生命科学中作为试剂发挥了关键作用。抗体，即免疫球蛋白，是这一类蛋白质的突出代表。尽管在配体/靶标的识别、结合和/或分离方面对此类蛋白质存在多种多样的需求，但目前使用的几乎全部是免疫球蛋白。

其它具有抗体样功能的蛋白质性的结合分子是脂质运载蛋白家族的成员，它们已经自然进化为结合配体。脂质运载蛋白存在于多种生物体内，包括脊椎动物、昆虫、植物和细菌。脂质运载蛋白家族成员(Pervaiz,S.,和Brew,K.(1987)FASEB J.1,209-214)，通常是小的分泌蛋白，且具有单个多肽链。它们的特征具有一系列不同的分子识别特性：其能够结合多种主要疏水性的分子(如类视黄醇，脂肪酸，胆固醇，前列腺素，胆绿素，信息素，促味剂，和添味剂)，其能够与特定的细胞表面受体结合，以及其能够形成大分子复合物。虽然过去它们基本被归类为转运蛋白，但是现在已明确脂质运载蛋白完成多种生理功能。这些功能包括参与视黄醇转运、嗅觉、信息素信号传导、和前列腺素的合成。还表明脂质运载蛋白参与免疫应答调控和细胞稳态(homeostasis)调节(例如Flower,D.R.,(1996)Biochem.J.318，1-14；和Flower,D.R.等人,(2000)Biochim.Biophys.Acta1482,9-24的综述)。

脂质运载蛋白之间的全序列保守性非常低，通常序列同一性小于20％。与之形成强烈对比的是，它们的整体折叠模式却高度保守。脂质运载蛋白结构的中心部分由单个八股反平行β-折叠构成，所述β-折叠自身闭合形成连续的氢键合β-桶。该β-桶形成中央空腔。桶的一个末端被穿过其底部的N-末端肽段以及连接β-折叠段的三个肽环立体封闭。β-桶的另一端暴露于溶剂并且包括靶标结合位点，所述靶标结合位点由四个柔性肽环形成。在本应是刚性的脂质运载蛋白支架中，正是这些环的多样性产生了多种多样的不同结合模式，每一种模式能够适应不同大小、形状和化学性质的靶标(例如上文的Flower,D.R.(1996)；上文的Flower,D.R.等人(2000)；或Skerra,A.,(2000)Biochim.Biophys.Acta 1482,337-350中的综述)。

多种PCT公开(如，WO 99/16873，WO 00/75308，WO 03/029463，WO 03/029471和WO 2005/19256)公开了可以如何构建各种脂质运载蛋白(如泪液脂质运载蛋白和hNGAL脂质运载蛋白)的突变蛋白，所述突变蛋白显示出对不同于野生型脂质运载蛋白的天然配体的靶标的高亲和力和特异性。例如，通过使四个肽环中至少一个环的一个或多个氨基酸位置发生突变，可以完成上述构建。另外，PCT公开WO 2011/154420教导了一种或多种用于产生与IL-4受体亚基α结合的脂质运载蛋白突变蛋白的方法。