[发明专利]HCV NS5A的抑制剂

说明书

本发明提供了式I-III的非核苷化合物以及其某些衍生物，其可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5A蛋白的抑制剂、HCV复制的抑制剂，以及用于治疗丙型肝炎感染。

丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致许多受感染个体的慢性肝疾病如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题。目前HCV感染的治疗包括单独或与核苷类似物利巴韦林联合使用的用重组干扰素-α进行的免疫疗法。

许多病毒编码的酶是治疗干预的假定目标，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3，全长型)、NS3蛋白酶辅助因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白(NS5A)和RNA-依赖性RNA聚合酶(NS5B)。

一种确定了的治疗干预目标是HCV NS5A非结构蛋白。非结构蛋白NS5A是一种病毒复制和装配的必需组分。NS5A中已知的磷酸化部位上或其附近的突变可影响细胞培养物系统中高水平复制的能力，表明NS5A磷酸化在病毒复制效率中起着重要作用。NS5A磷酸化的抑制剂可导致病毒RNA复制减少。

开发用于治疗HCV感染的有效治疗剂是一个明确并且长期的需求。特别是需要开发可用于治疗HCV感染患者的化合物和选择性抑制HCV病毒复制的化合物。

发明概述

本申请提供了式I-III的化合物或其可药用的盐

其中:

各A独立地选自

各R¹和R²独立地选自H、低级烷基或芳基；

各R³独立地选自H、低级烷基或C(＝O)OR⁴；

R⁴是低级烷基；

各X独立地选自H和Cl；并且

各Y¹和Y²独立地选自H或F。

本申请提供了一种治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I-III中任意一种的化合物。

本申请提供了一种包含式I-III中任意一种的化合物和可药用赋形剂的组合物。

发明详细说明

定义

本文所用的短语“一种”实体是指一个或多个该类实体；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。就此而言，术语“一种”、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。

短语“如本文上面所定义”是指如本发明概述中或范围最大的权利要求中所提供的各基团的范围最宽的定义。在下面提供的所有其它实施方案中，可存在于各实施方案中并且没有被清楚定义的取代基保留了本发明概述中提供的范围最宽的定义。

如本说明书中所用的那样，不管是在连接短语中还是在权利要求中，术语“包含/包括”应被解释为具有一种开放的含义。即，该术语应被解释为与“至少具有”或“至少包括”同义。当用于一种方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包括所列举的步骤，但也可以包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包括”意指该化合物或组合物至少包括所列举的特征或组分，但是也可以包括其他特征或组分。

除非另外清楚说明，否则本文所用的措辞“或”是以“和/或”的“非排他性”含义而非“之一/或”的“排他性”含义进行应用的。

本文所用的术语“独立地”是指一个变量可用于任何一种情形而不考虑在相同的化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R出现两次并且被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R可以均是碳、两个R可以均是氮，或者一个R可以是碳且另一个是氮。

当任何变量在描绘和描述本发明所用的或所要求保护的化合物的任何部分或结构式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其每次在其它时候出现时的定义是独立的。此外，只有当该化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。

在键的末端的符号“＊”或穿过键的符号“------”各自是指官能团或其它化学部分与包含其作为一部分的分子的其余部分的连接点。因此，例如：

MeC(＝O)OR⁴其中

画到环系内的键(与连接到明确的顶点的键不同)表示该键可以连接在任何适宜的环原子上。