[发明专利]用于吸入分布独立性给药的雾化装置

说明书

发明背景

已证明可吸入药物递送是其他药物递送形式的特别有效和/或理想替代方式，其中雾化药物制剂由患者口头或经鼻吸入以将该制剂递送至患者呼吸道。有许多吸入设备，包括使干粉药物制剂雾化的设备。

一种干粉吸入设备使单位剂量容器如胶囊或泡罩包装中保存的药物制剂雾化。一剂或部分剂量的干粉药物制剂可保存在容器中，所述容器可插入雾化装置，所述装置能从该容器中移出干粉并雾化该药物制剂。在基于胶囊的干粉吸入器中，胶囊本身常用于有效协助雾化粉末。

在另一种干粉吸入器中，干粉可保存在整合入设备或能插入设备的容器中。此类设备中，所述容器在设备内是固定的。一种特定类型的可插入容器是泡罩包装。一种形式的泡罩包装可插入被动式干粉吸入器，其中用户的吸入用于雾化粉末，该示例描述于美国专利申请公开2010/0108058(Glusker等)，所述专利申请通过引用全文纳入本文以用于所有目的。另一形式的泡罩包装可插入有额外能量用于雾化的主动式干粉吸入器，如美国专利5,740,794所述，其中释放压缩空气以提供粉末雾化能量。美国专利5,740,794也通过引用全文纳入本文以用于所有目的。

在所有类型的干粉吸入器中，递送给用户的剂量大小和品质取决于设备中所存在可雾化药物制剂的量和状况。常规干粉吸入器中，可雾化药物制剂的量和状况能根据用途和/或用户而变化。例如，粉末通常以形成粒子的凝聚形式离开容器，所述粒子太大以至于不能有效和恒定给予呼吸道。

粉末雾化和解聚作用的功效及一致性很大程度上取决于所提供的吸入能量，所述能量通常由用户吸气提供。如果没有足够的高流速通过容器，存在粉末不能有效和一致解聚成所需尺寸粒子的风险。粉末流化和分散所需的吸入能量取决于制剂性质，特别是药物颗粒与载体粒子、吸入器壁、或其他药物颗粒的粘合力。

近期，不当吸入器应用对哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其他呼吸疾病患者疾病管理的负面影响成为关注焦点。改良训练被认为是重要的。用途说明书中提供的单独书面指示被视为不足。口授更好，但这需要专用资源，在成本约束市场中变得越来越难以实现。因此，需要训练最少且尽可能减少吸入器技术欠佳对气雾剂性能影响的工程设备。

如果一些吸入器误差显著影响肺的剂量递送，所述误差则定义为关键。在涉及3811名患者的大型研究中，发现约一半的对象具有至少一种这类关键误差。关键误差可分成三类：(a)无法使用误差；(b)剂量准备误差；和(c)剂量吸入误差。

无法使用误差与许多不同因素相关。方案依从性(也称为顺从性)在所有治疗领域常见。弱依从性不涉及年龄、社会经济地位、性别、疾病严重度、死亡风险或疾病知识。无法使用误差包括不留意忘记、不想按期服药的愿望、未能理解常规治疗的重要性、或感觉良好(不再需要药物)。还存在与治疗费用、治疗方案复杂度相关的无法使用误差，所述方案可能要求患者一天多次从多个设备吸入多种药物。单一吸入器(如GSK)中含支气管扩张药和吸入皮质激素的固定剂量组合简化了治疗方案，从而改善患者依从性。含日服一次药物的固定剂量组合还可在此方面有所帮助。

剂量准备误差与制备待吸入剂量所需的步骤数量和复杂度相关。这些误差高度依赖于设备。设备依从性差可能缘于缺乏能力(即不能正确使用设备)或装置(即有正确使用装置的能力，但设法应用其的方式不能有效递送药物到肺)。最简单形式的设备使用说明书可以是“打开-吸入-关闭”，其中吸入操作引发剂量准备(即呼吸动作)。目前市场上的多剂量干粉吸入器(MD-DPI)需要准备剂量的额外步骤。在(Glaxo Smith Kline)中，这涉及移动杠杆，而在(Astra-Zeneca)中，需要扭转设备。最佳地，设备必须根据预定患者群、计划剂量和方案来开发。例如，由于名义剂量大，三步“打开-吸入-关闭”装置对于向囊性纤维化患者递送妥布霉素而言不实用。

剂量吸入误差包括设备独立性和设备依赖性误差。设备独立性误差包括与使用说明书相关的误差(如无法在吸入前呼出，和不能憋气)。事实上，这是观察到的2种最常见关键误差。设备依赖性误差包括与以下相关的误差：吸入分布变化(如最大吸气流速太低，以至于不能实现有效粉末解聚)，吸入体积过小以至于不能从容器中清空粉末内容物，吸入分布与容器中粉末清空事件的弱偶联。