[发明专利]使用木糖醇稳定的依那西普制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于依那西普的长期储存的使用木糖醇稳定的水性药物组合物，制造所述组合物的方法，其给药方法和含有其的试剂盒。本发明包括不需要精氨酸用于稳定的依那西普制剂。

背景技术

多肽在其使用之前通常必须被储存。当被储存一段时期时，多肽在溶液中通常不稳定(Manning等人，1989，Pharm.Res.6:903-918)。为延长其保质期，已经开发了另外的处理步骤，诸如干燥，如冷冻干燥。然而，冻干的药物组合物较不方便使用。

为改善多肽稳定性的典型实践可通过改变所述制剂元素的浓度，或通过添加赋形剂以改性所述制剂来解决(参见，例如，美国专利第5580856和6171586号)。然而，添加剂的使用仍然可导致失活的多肽。另外，在冷冻干燥的情况下，再水化步骤可通过，例如，聚集或变性导致所述多肽的失活(Hora等人，1992，Pharm.Res.，9:33-36；Liu等人,1991,Biotechnol.Bioeng，37：177-184)。多肽的聚集是不期望的，因为其可导致免疫原性(Cleland等人,1993,Crit.Rev.Therapeutic Drug Carrier Systems,10:307-377；和Robbins等人，1987，Diabetes，36：838-845)。

用以改善多肽稳定性的另一个途径是使用在特定浓度的L-精氨酸(美国专利第7,648,702号)。

在使用前存储长达两年的一种多肽是依那西普(，Immunex公司)，其为由连接至人IgG1的Fc部分的人75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的胞外配体结合部分组成的二聚体融合多肽。其由934个氨基酸组成，并具有近150千道尔顿的表观分子量(Physicians Desk Reference，2002，MedicalEconomics公司)。依那西普的Fc组分含有人IgG1的重链恒定结构域2(CH2)，重链恒定结构域3(CH3)和铰链区，但无重链恒定结构域1(CH1)。Fc结构域可含有一个或所有以上描述的结构域。依那西普通常通过在中国仓鼠卵巢(CHO)哺乳动物细胞表达系统中的重组DNA技术来生产。

本发明提供允许其长期储存的依那西普新型稳定液体制剂。

发明内容

本发明为一种稳定的水性药物组合物，其包含依那西普和用以抑制依那西普的不稳定性、错折叠、聚集和/或片段化的稳定剂，其中所述稳定剂包含木糖醇或木糖醇与葡甲胺的结合物。

以下讨论中所用的各种技术术语在以下题为“定义”的部分被限定且贯穿本说明书的其余部分。

任选且优选地不含精氨酸的本发明所述稳定的依那西普制剂引起以至少以下一点为特征的长期储存稳定性：(1)在M₃或T₂或T₄的SEC分析为：大于约90％的单体含量；小于约3wt％的聚集体含量；以及小于约5wt％的片段3含量；和(2)在M₃或T₂或T₄的HIC分析，其中由HIC色谱图的峰1代表的组分的量小于约3wt.％；由HIC色谱图的峰2代表的组分的量为大于80wt％；以及由HIC色谱图的峰3表示的组分的量小于约20wt％。

在所述稳定制剂的优选方面，所述制剂引起以以下为特征的长期储存稳定性：在M₃或T₂或T₄的HIC分析，其中由HIC色谱图的峰2代表的组分的量为大于或等于约95wt％；且其中，如果峰3存在于所述HIC色谱图，由峰3代表的组分的量小于或等于约3wt％。

如以上概括的稳定的依那西普制剂，任选地并优选地，不含精氨酸，或基本不含精氨酸。