[发明专利]局部调节组织和细胞以提高疗效包括肾去神经支配

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2011年10月19日提交的61/548,822号美国临时申请的优先权。上述申请的全文通过引用在此引入。

发明背景和概述

药品和生物治疗剂差异性地与细胞相互作用，这取决于它们在其中被递送或吸收的组织的局部生理条件。例如，除其他原因外，由于药剂的膜渗透性或极性，pH值的变化可导致药物摄入到细胞中的差异。

发明内容

虽然已经公开过pH值的差异可以在细胞培养试验中改变药物效应，但还没有尝试过pH在体内的局部或区域化改变以使得实现更快的药物吸收、更快的清除或改善的效果。

本文提供了通过局部施用药剂单硫酸胍乙啶而产生这样的效果的组合物、方法、装置和系统，药剂单硫酸胍乙啶也被称为2-(八氢-1-吖辛因基)乙基硫酸胍；七亚甲基亚胺，1-(2-胍基乙基)-；N-(2-全氢吖辛因-1-基乙基)胍；吖辛因，1-((2-(氨基亚氨基甲基)氨基)乙基)八氢-；(2-(六氢-(2H)-吖辛因-1-基)乙基)硫酸胍；吖辛因，1-(2-胍基乙基)八氢-；胍，[2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)-乙基]-，硫酸盐(1:1)；2-[2-(氮杂环辛烷(azocan)-1-基)乙基]胍；胍乙啶；依斯迈林；Dopom；N-(2-胍基乙基)七亚甲基亚胺硫酸盐；Eutensol；Esimil；Dopam；2-(1-N,N-七亚甲基亚)乙基胍；胍，(2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基)-，硫酸盐(1:1)；Guanethidinum[通用名-拉丁语]；Oktatenzin；Oktatensin；伊斯迈林(Ismelin)(TM)；胍，(2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基)-；Guanetidina[通用名-西班牙语]；Octatensine；(2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基)硫酸氢胍；Sanotensin；2-[2-(氮杂环辛烷-1-基)乙基]胍；硫酸，2-(1-氮杂环辛基)乙基胍；伊斯迈林硫酸盐；硫酸胍乙啶；(2-(八氢-1-吖辛因基)乙基)胍；伊斯迈林；或(2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基)硫酸胍(1:1)，具有化学式C₁₀H₂₂N₄·H₂O₄S以及在图16中显示的分子结构。本文还提供了通过局部施用药剂半硫酸胍乙啶来产生这种效果的组合物、方法、装置和系统。

本发明总体上涉及用来药物制剂、包括医疗器械和诊断或治疗剂的系统和治疗疾病的方法。更具体地，本发明的实施方式涉及改变局部组织环境来调节局部或全身递送的治疗或诊断剂的治疗指数。更具体地，本发明的实施方式涉及改进的降低体内的动脉和静脉周围的外膜和血管周组织的交感神经活性的能力。

本发明的一个具体方面是调节肾动脉周围的局部组织环境以能够更有效地用药剂去神经支配以治疗高血压、心力衰竭、睡眠呼吸暂停、胰岛素抵抗或炎症的能力。

本文提供了用于实施在12/765,708和12/765,720号美国专利申请中所描述的发明的方法、系统和组合物，其全部公开内容通过引用并入本文。

本文提出了用于改善药物治疗的方法。一般情况下，该方法的实施方式包括随着调节生理组织状况来改善药物治疗指数。特别是，该方法的实施方式包括利用局部药物或缓冲剂的递送来调节局部组织的pH值，以增强递送到组织中的药剂的治疗指数或凭借局部的组织pH调节而具有直接的治疗效应。

本文提供的方法包括在pH升高的状况下特别的改善胍乙啶的神经退变，以及用其建立这样的状况的方法。这些方法对位于肾动脉周围的外膜和血管周组织中肾脏神经的退变特别有用。这些神经对引发和维持高血压状态有重大影响并且肾动脉的去神经支配对于降低血压、改善心力衰竭、减轻胰岛素抵抗和睡眠呼吸暂停，甚至推测改善血管炎性疾病方面表现出有益的效果。