[发明专利]作为酪氨酸激酶抑制剂的吡啶-亚砜亚胺

说明书

相关申请的交叉引用

本申请是2009年1月5日以Spada等人的名义提交的美国专利申请序列号12/319,356的部分继续，该美国专利申请是2007年11月16日以Spada等人的名义提交的美国专利申请序列号11/941,753、现在的美国专利号7,915,443的部分继续，该美国专利是基于且要求2006年11月16日提交的美国临时申请号60/866,080的权益，所有这些专利申请是以引用的方式并入本文中。

发明背景

发明领域

本发明涉及能够调节、调控和/或抑制酪氨酸激酶信号转导的新型化合物。本发明还针对调控、调节或抑制酪氨酸激酶的方法，无论是受体还是非受体类别的酪氨酸激酶，以便预防和/或治疗与酪氨酸激酶信号转导失调有关的病症，包括细胞生长代谢性病症及血管增殖性病症。

相关技术描述

蛋白质酪氨酸激酶(PTK)包括一大类具有酶活性的多样性蛋白质。PTK在对细胞生长和分化的控制中起着重要作用。

举例来说，受体酪氨酸激酶介导的信号转导是由与特异性生长因子(配位体)的细胞外相互作用、随后进行受体二聚、内在蛋白酪氨酸激酶活性的瞬时刺激和磷酸化而引发。由此产生针对细胞内信号转导分子的结合位点且导致所形成的复合物具有可促进适当的细胞应答(例如细胞分裂、代谢平衡及对细胞外微环境的应答)的细胞质信号分子的光谱。

就受体酪氨酸激酶而言，还证明酪氨酸磷酸化位点充当信号分子的SH2(src同源区)结构域的高亲和力结合位点。已经识别了若干种与受体酪氨酸激酶(RTK)缔合的细胞内底物蛋白。它们可以分成两个主要组：(1)具有催化性结构域的底物；和(2)缺乏所述结构域但充当衔接子且与催化活性分子缔合的底物。受体或蛋白质与其底物的SH2结构域之间的相互作用的特异性由紧密围绕磷酸化酪氨酸残基的氨基酸残基决定。SH2结构域与特定受体上围绕磷酸酪氨酸残基的氨基酸顺序之间的结合亲和力差异与在其底物磷酸化曲线中所观测到的差异一致。这些观测结果表明，各受体酪氨酸激酶的功能不仅由其表达模式和配位体可用性决定，而且由被特定受体活化的下游信号转导路径的阵列决定。因而，磷酸化提供了一个重要的调控步骤，它决定了由特异性生长因子受体以及分化因子受体募集的信号路径的选择性。

已经证明，PTK的异常表达或突变导致不受控制的细胞增殖(例如恶性肿瘤生长)或缺乏关键发育过程。因此，生物医学团体已经耗费了大量资源来发现PTK家族成员的具体生物学作用、其在分化过程中的功能、其参与肿瘤生成及其他疾病的情况、其在配位体刺激后得以活化的信号转导路径的潜在生物化学机制及新型药物的研发。

酪氨酸激酶可以属于受体类型(具有细胞外域、跨膜域和细胞内域)或非受体类型(完全在细胞内)。

RTK包括一个具有多样性生物学活性的跨膜受体大家族。RTK的固有功能在配位体结合后被活化，由此导致受体和多种细胞底物磷酸化，且随后产生多种细胞应答。

目前，已经识别出了至少十九(19)个不同的RTK亚家族。一个RTK亚家族被命名为HER亚家族，它被认为是由EGFR、HER2、HER3和HER4构成。Her亚家族受体的配位体包括上皮生长因子(EGF)、TGF-α、双调蛋白、HB-EGF、β细胞因子和调蛋白。

第二个RTK家族被命名为胰岛素亚家族，它是由INS-R、IGF-1R和IR-R构成。第三个家族，即“PDGF”亚家族，包括PDGFα和PDGFβ受体、CSFIR、c-kit及FLK-II。另一个RTK亚家族被识别为FLK家族，它被认为是由激酶插入域-受体胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)、胎肝激酶4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶1(flt-1)构成。这些受体各自最初被认为是造血生长因子受体。两个其他RTK亚家族已经被命名为FGF受体家族(FGFRl、FGFR2、FGFR3和FGFR4)及Met亚家族(c-met和Ron)。

由于PDGF亚家族与FLK亚家族之间的相似性，故而往往一起考虑这两个亚家族。在Plowman等人，1994，DN&P7(6)：334-339中识别出了已知的RTK亚家族，该文献以引用的方式并入本文中。