[发明专利]用于HIV附着抑制剂药物前体化合物和赋形剂的共处理方法和制剂

说明书

发明领域

本发明涉及用赋形剂生产HIV附着抑制剂化合物制剂的方法，更具体地说，涉及生产基于二酮基哌嗪的药物前体附着抑制剂化合物的方法，所述化合物用一种或多种赋形剂嵌入在球形附聚物中，该附聚物具有改善的物理特性。本发明还涉及这样生产的结晶制剂。

发明背景

HIV-1(人体免疫缺陷病毒-1)传染仍然是一个重大的医学问题，2011年底在世界范围内估计有4500-5000万人感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺乏综合征)病例的数目快速上升。2005年报告约有500万新的传染，和310万人死于AIDS。当前用于治疗HIV的药品包括核苷类逆转录酶(RT)抑制剂：叠氮胸苷(或AZT或)、地达诺新(或)、可他夫定(或)、拉米夫定(或3TC或)、扎西他滨(或DDC或)、琥珀酸阿巴卡韦(或)、替诺福韦二索罗基延胡索酸盐(或)、恩曲他滨(或)、(包含-3TC外加AZT)，(包含阿巴卡韦、拉米夫定和叠氮胸苷)、Epzicom(包含阿巴卡韦和拉米夫定)、(包含和)；非核苷类逆转录酶抑制剂：利匹韦林(或Edurant)、奈韦拉平(或)、地拉夫定(或)和cfavirenz(或)、AtriplaComplera(+Edurant)和依曲韦林；和拟肽蛋白酶抑制剂或已批准的制剂：沙喹那韦、印地那韦、利托那韦、那非那韦、安泼那韦、洛匹那韦、(洛匹那韦和利托那韦)、达芦那韦、阿扎那韦和替拉那韦和整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(lsentress)；和进入抑制剂，诸如恩夫韦地(T-20)和马拉韦罗(Selzentry)。其他药品在以后几年内提名有待批准，或在不同研制阶段的早期。

除上述以外，HIV附着抑制剂是一新型亚类的抗病毒化合物，该抗病毒化合物结合到HIV表面糖蛋白gpl20，并干扰表面蛋白质gpl20和宿主细胞受体CD4之间的相互作用。因而，它们防止HIV附在人类CD4T-细胞上，并在HIV生命周期第一阶段阻止HIV复制。HIV附着抑制剂的性质已经在努力中得到改善，以获得作为抗病毒药剂具有最大功用和效能的化合物。

一种HIV附着抑制剂化合物，尤其对于HIV现在已经显示相当大的威力。该化合物被称为1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]乙烷-1，2-二酮，其在美国专利号7,354,924中被提出并描述，所述专利以其整体结合到本文中：

另外，目前已经研制出上述母体化合物的磷酸酯药物前体。该化合物是1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰基氧基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧乙基]哌嗪。其在美国专利号7,745,625中被提出并描述，所述专利通过引用以其整体结合到本文中。该化合物用下式表示：

带有上述三盐形式的磷酸酯药物前体的制剂连同羟丙基甲基纤维素(HPMC)一起，已经在美国公布号2010/0056540A1中提出并描述，所述公布亦通过引用结合到本文中。

然而，在某些其它的实例中，已经存在用赋形剂配制API药物前体的问题。输入的未经处理的药物前体的晶体形式，无论单独作为API，还是与赋形剂进一步混合时，一般都具有高度可充电的易碎针状物特征，其具有高的长宽比、低的容积密度和非常差的流动能力。对比图1是一个未处理的结晶磷酸酯药物前体化合物的照片。无论采用干法还是湿法成粒技术，这些特性都可能存在明显的挑战。对于干法成粒，差的粉末流动性在加料斗流量和滚筒压紧器喂入量控制上都存在较大挑战。采用湿法成粒，已经难以控制与总体方法相联系的形式上的改变，以此往往造成最终产品制剂差的稳定性。

在本领域现在需要的是用赋形剂(包括HPMC)配制HIV附着抑制剂磷酸酯药物前体化合物的新的处理方法。该方法应该生产具有高API含量、良好的释放特性以及良好的流动性、改善的容积密度和高致密性的制剂。

发明简述

在第一实施方案中，本发明涉及HIV附着抑制剂哌嗪三盐药物前体化合物制剂的生产方法，包括：

a)在溶剂中溶解所述药物前体化合物，以形成溶液；

b)向所述溶液中加入第一数量的第一反溶剂；

c)在所述溶液中分散第一数量的HPMC；

d)向所述溶液中加入第二数量的所述第一反溶剂；

e)在所述溶液中分散第二数量的HPMC；和