[发明专利]包含没食子酸酯和没食子酸酰胺的组合物

说明书

背景

多酚是在广泛多种植物、水果和蔬菜中发现的天然化合物的大家族。近年来，多酚因为 其潜在的健康益处在科学界和大众传播媒介吸引非常多的注意。例如，已知多酚是强抗氧 化剂，因此据信其具有潜在的抗炎和抗癌性质。绿茶中多酚相对比较高，包括表没食子儿茶 素没食子酸酯(EGCG)，也称为表没食子儿茶素3-没食子酸酯，其是表没食子儿茶素和没食 子酸的酯。已知EGCG的抗氧化特性，也已知其抗菌特性。通过抑制口腔细菌，EGCG可抑制牙 龈炎，已知包含EGCG的口腔护理产品。

作为对抗细菌感染的防御由哺乳动物细胞产生和释放抗微生物肽(AMP)比如LL- 37。通过对阴离子细菌膜的静电吸引将AMP吸向细菌。它们是两亲性的，这允许AMP穿过和破 坏膜，产生孔和杀死细菌。AMP对细菌有特异性，因为人细胞由胆固醇和蛋白质稳定。WO 2010/121213(其内容通过引用结合到本文中)假定天然多酚比如具有三羟基苯甲酸酯部 分的EGCG，除了其抗氧化特性以外因刺激上皮细胞产生某些内源性AMP特别是LL-37肽而有 效地作为抗菌剂，所述内源性AMP可杀死口腔内细菌，从而促进健康的牙周情况。

但是，EGCG具有一些缺点。第一，因为其复杂的结构，它不能便宜和有效地合成，同 时来自天然来源的提取物可能在质量、纯度和浓度方面变化很大。第二，EGCG不稳定，相对 快地降解形成棕色产物，可能与氧化过程有关。EGCG可以用酸例如抗坏血酸稳定，但这需要 pH<4，这对于洁牙剂是不可接受的。在pH=7，抗坏血酸不能有效保护EGCG。在洁牙剂，通过 添加氯化亚锡和减小含水量可延缓变色的发生，但这对功效具有负面影响。

已公开许多具有没食子酸酯部分的合成化合物，例如在Kazi等,Anticancer Res.(2004)24:943-954中作为蛋白酶体抑制剂用于潜在的抗癌用途，在WO2010/ 043631中作为蛋白激酶抑制剂可潜在地用于治疗癌症、唐氏综合征或镰状细胞贫血，在US 2010/0137194中作为纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)抑制剂可潜在地用于调节 脂质代谢。但是这些文献未公开或教导描述的化合物具有潜在的抗菌活性或用途用于局部 应用或口腔或个人护理产品，或者它们对于此类用途相对于EGCG具有任何优点。

因此，需要具有类似于或优于EGCG的抗菌活性但制备更便宜且在制剂中更稳定的 化合物。

概述

本发明提供供局部使用的组合物，例如口腔护理或个人护理组合物，其包含抗菌有效 浓度的没食子酸或没食子酸酰胺化合物，所述化合物是多取代的环烷基或杂环烷基，其中 取代基选自羟基、羟基甲基、氟代、氯代、氨基、硝基或者式–X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)的 部分，其中X选自O和NH，前提是所述取代基包含至少2个与邻近的碳连接的式-X-(CO)-(3, 4,5-三羟基苯基)部分(为方便起见下文有时将该化合物称为环烷基没食子酸酯或CAG)。本 发明进一步提供CAG作为抗微生物剂的用途，例如用于局部个人护理或口腔护理制剂(例如 抗菌洗手皂，或者牙膏或漱口剂)，以及治疗和减轻细菌感染和炎性病况如牙龈炎的方法， 所述方法包括将有效量的这些没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物局部给予有需要的受试 者，例如治疗牙龈炎的方法，所述方法包括将包含有效量CAG的口腔护理组合物局部给予有 需要的患者的口腔。

从下文提供的详述本发明的适用性的其它领域将变得显而易见。应当理解详述和 具体实施例虽然提示本发明的优选实施方案，只意图用于举例说明的目的，并非旨在限制 本发明的范围。

详述

下列优选实施方案的描述本质上只是示例性的，决不意图限制本发明、其应用或用途。