[发明专利]作为GPBAR1受体调节剂的新型取代的咪唑并嘧啶

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的新型取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶化合物，它们的药用盐和它们的同分异构体、立体异构体、构象异构体、互变异构体、多晶形物、水合物和溶剂化物。本发明还包括所述化合物的药用组合物以及制备所述组合物的方法。本发明还涉及上述化合物在制备用作药剂的药物中的应用。

背景技术

糖尿病是其中由于胰岛素分泌不足以控制血糖和/或对胰岛素的响应不足(胰岛素抵抗)所引起的血糖水平升高的临床病况。由于与统称为代谢综合征的一系列疾病(包括葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常和高血压)有关，II型糖尿病(NIDDM)对全球健康的威胁不断提高。全球研究的数据显示2011年患有糖尿病的人数已达到令人吃惊的3.66亿，并且460万死于糖尿病(International Diabetes Federation,Sept,2011)。肥胖症是与糖尿病有关的常见代谢综合征，它是造成可预防死亡的第二主要原因，它由导致能量摄取和能量消耗之间不平衡的遗传、行为和环境因素的复杂相互作用所造成。已明确报道患有代谢综合征的患者对冠心病和中风具有更高的风险(Grundy等人，Circulation,112:2735,2005)。

目前，以从第一水平的单独或与治疗剂组合的饮食和/或锻炼疗法开始至胰岛素注射的几种水平治疗II型糖尿病和肥胖症。

如显示发病率和并发症提高的数字所表明的，已证明可用的疗法不足以满足目前对糖尿病、肥胖症及相关代谢病症的治疗的需要。因此，需要可以治疗原发病况(如糖尿病和肥胖症)并且降低相关并发症(如代谢综合征)风险的更好的治疗方法。

胆汁酸在饮食脂质的吸收和胆固醇分解代谢中起到重要作用。近年来，胆汁酸作为信号分子的重要作用已显现出来，从而可以激活胆汁酸受体以引发信号通路并调节基因表达。胆汁酸是包括法尼醇X受体(FXR)和TGR5(Gpbar1)在内的多种受体的配体。通过激活这些受体，胆汁酸可以调节其自身合成、储存、肝肠循环以及甘油三酯、胆固醇、能量和葡萄糖的体内平衡(homeostasis)。

TGR5，在文献中称为Gpbar1、GPR131或BG37，其被鉴别为响应于胆汁酸的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Kawamata等人，JBC2003,278,9435)。TGR5是普遍表达的，但其表达水平在不同组织中是不同的，其中在肝、肠、棕色脂肪组织和脾中的表达较高。Watanabe(Nature2006,439,7075)显示向小鼠施用胆汁酸提高棕色脂肪组织中的能量消耗，预防肥胖症和胰岛素抵抗。胆汁酸结合至TGR5并诱导甲状腺激素激活酶2型碘化甲状腺原氨酸脱碘酶(thyroid hormone activating enzyme type 2idothyronine deiodinase)(D2)，其将局部可用的甲状腺素(T4)转化为三碘化甲状腺氨酸(T3)，从而导致能量消耗提高，但不会导致循环甲状腺激素水平变化(Trends in pharmacological sciences,30,11,2009570-580)。

除了TGR5参与能量体内平衡外，还已报道膜受体的胆汁酸激活促进鼠肠内分泌细胞系中高血糖素样肽1(GLP-1)的产生(Katsuma等人，BBRC2005,329,386-390)。GLP-1在人中以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放。研究还表明GLP-1是正常葡萄糖体内平衡所必需的。另外，GLP-1可以在糖尿病和肥胖症中发挥几种作用，其包括1)提高葡萄糖处理，2)抑制葡萄糖产生，3)减少胃排空和4)减少食物摄入以及体重减轻。