[发明专利]包含MAO靶向/探寻器部分的人神经胶质瘤治疗用化合物

说明书

发明背景

本发明要求2011年10月31日提交的美国临时专利申请61/553,854的优先权，通过参考将其完整内容以其完整形式明确并入本文中。

技术领域

本发明一般地涉及药物组合物和肿瘤治疗方法。特别地，本发明提供用于将化学治疗靶向于线粒体的改进组合物、以及用于选择性治疗哺乳动物癌症且尤其是人癌症如神经胶质瘤的方法。

相关技术描述

神经胶质瘤：预后及治疗

每年约10000美国人被诊断为具有恶性神经胶质瘤。其中，50％的存活一年，且仅20％存活两年。五年存活率<3％。常规治疗包括三种方式：外科手术(如果位置允许)、放射治疗、化学治疗。在外科手术之后，开始化学治疗(通常采用DNA酰化试剂的形式例如替莫唑胺或卡莫司汀或更稀少的拓扑异构酶抑制剂伊立替康)。在特定患者中，卡莫司汀还可以以被植入到术后创伤内的晶片的形式被递送。

神经胶质瘤是人类中被报道的最常见的恶性脑肿瘤。神经胶质瘤是由中枢神经系统失控的增生性细胞造成的神经元恶性肿瘤。诊断有神经胶质瘤癌症的患者具有冷人低落的预后，且尽管症状随肿瘤的特定位点的不同而变化，但其由于肿瘤细胞的快速生长行为而易于非常快速地发展。神经胶质瘤能够得自几种细胞类型，包括室管膜细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和不同类型的神经胶质细胞。临床上，将神经胶质瘤分为四个级别，所述四个级别由肿瘤的病理评价来确定。低级别神经胶质瘤分化良好并生长缓慢，由此生物学上的侵袭性较低，并因此对患者提供相对更好的预后。相反，高级别神经胶质瘤是恶性的、快速生长并向相邻器官入侵。因此，高级别神经胶质瘤对患者提供更坏的预后。不幸地，这些级别中最活泼的级别4级或多形性成胶质细胞瘤(GBM)在人类也是最频繁的。因为大部分患有GBM的患者因其疾病而在不到一年内死亡(且基本没有GBM患者被认为可以“长期存活”)，迫切寻求开发用于所述疾病的最有效的治疗方案已经超过了50年，不幸的是，至今仅取得了有限的成功。

癌症、线粒体和作为有丝分裂原的过氧化氢

过氧化氢是线粒体呼吸的产物，所述线粒体呼吸通过分子氧与氢的单电子反应而产生超氧化物；然后因超氧化物歧化酶的作用或由于自发歧化而产生过氧化物(Vizi,2000；Boveris and Chance,1973)。过氧化氢是强力的有丝分裂原，尤其是在小胶质中(Jekabsone et al.,2006；Mander et al.,2006)。癌细胞产生大量过氧化氢，其与癌症中的关键变化相关，包括细胞的增殖、抗凋亡性、转移、血管发生和缺氧诱发性因子1的激活(Droge,2002)。在缺少线粒体产生的过氧化氢时，许多癌症上调其他酶，所述其他酶产生过氧化氢作为其功能的副产物。一种这种酶是单胺氧化酶。

神经胶质瘤中的单胺氧化酶

单胺氧化酶B(MAO-B)通过氧气到过氧化氢的双电子还原而催化多巴胺的脱氨基。在灵长类动物和小鼠的脑中，发现其仅在神经胶质和多巴胺能神经元中。MAO-B的活性在多形性成胶质细胞瘤、低级别星形细胞瘤中和在恶性星形细胞瘤中是在尸检对照大脑或脑膜瘤中的四倍(Gabilondo et al,2008)。明显的是，由神经胶质瘤MAO-B产生的过氧化氢是增殖信号的一部分。有趣地是，在高级别前列腺癌症中，MAO-A增加四倍且另外由上调造成的有丝分裂性过氧化氢信号传导可能是这种致命性提高的触发器(Flamand et al,2010)。

外源性MAO-B特异性底物

MAO-B的广泛已知的外源底物是(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)(MPTP)，其通过神经胶质细胞被转化成其阳离子形式1-甲基-4-苯基吡啶鎓。MPP⁺是多巴胺模拟物，并通过多巴胺运输体在多巴胺能神经元内部浓缩。在这些神经元内部，MPP⁺经历第二浓缩效应；响应膜电位ΔΨ而移入其线粒体内，在复合物I处造成抑制和超氧化物的产生两者，这能够导致线粒体功能的损失、caspase激活、多巴胺能细胞凋亡和表型的帕金森症(Fukuda，2001)。

现有技术的不足