[发明专利]用于生产1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种用于生产化合物1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐的方法。

发明背景

国际专利申请WO 03/029232和WO 2007/144005披露了化合物1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，包括不同生产路径。在本文件的其余部分，将1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐称为化合物I或化合物I XX（当需要提及XX盐时）。

化合物I是5-HT₃、5-HT₇和5-HT_1D受体的一种拮抗剂，是5-HT_1A受体的一种激动剂并且是5-HT_1B受体的一种部分激动剂并且是一种血清素转运蛋白抑制剂。另外，已经证明化合物I在脑的特定区域中增强神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱以及组胺的水平。所有这些活性被认为是临床相关的并且潜在地参与该化合物的作用机制[J.Med.Chem.（《药物化学杂志》），54, 3206-3221, 2011；Eur. Neuropshycopharmacol.（《欧洲神经心理药理学》），18（增刊4），S321, 2008；《欧洲神经心理药理学》，21（增刊4），S407-408, 2011；Int. J. Psychiatry Clin Pract.（《精神病学与临床实践国际杂志》）5, 47, 2012]。

在临床试验中已表明,化合物I是一种用于抑郁的安全且有效的治疗。一篇阿尔瓦雷斯（Alvares）等人撰写的论文报道了一项概念验证研究的结果，该研究在患有重度抑郁症（MDD）的患者中评估该化合物的疗效和容忍度，该论文通过《神经心理药理学国际杂志》（Int. J. Neuropsychopharm.）2011年7月18日是在线可用的。来自这一在每组中具有大约100位患者的为时六周、随机的、安慰剂控制的研究的结果显示，化合物I与安慰剂在治疗患有MDD的患者的抑郁和焦虑症状中区别显著。还报道了，在临床实验室结果、生命体征、体重或ECG参数中未见到临床上相关的变化。来自一长期研究的结果还显示，化合物I可有效预防患有MDD的患者的复发[Eur. Neuropsychopharmacol.（《欧洲神经心理药理学》）21（增刊3），S396-397, 2011]。

WO 2007/144005披露了一种生产方法，其中将化合物

。

在一种碱以及一种由钯源和膦配体组成的钯催化剂的存在下混合。如在US 5,573,460中所披露，钯催化剂催化C-N键的形成。在上面的方法中，可以在这些氮的其中之一处任选地对哌嗪进行保护。这一方法以高产率和相对高纯度给出了所希望的化合物。然而，形成了必须随后除去的杂质。除去像化合物I一样包含仲胺（即哌嗪部分）的杂质是特别困难的。此类化合物趋于具有相似的溶解度特性（例如包括pH依赖性溶解度特性），并且因此难以使用利用溶解度差异的方法（例如结晶）来与化合物I分开。WO 2010/094285披露了一种有效除去此类杂质的纯化方法，例如当在哌嗪基团中的两个碳都形成C-N键时形成的1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-4-(2-哌嗪-1-基-苯基)-哌嗪。该纯化方法包括使化合物I、HBr的异丙醇溶剂化物沉淀。

本发明提供了一种消除或减少上面提及的难于除去的杂质的新的生产路径。

发明概述

本发明人已经发现，在一种碱和一种钯催化剂的存在下1-卤素-2,4-二甲基-苯基、2-卤素-苯硫酚与一种任选被保护的哌嗪之间的反应提供了一种具有高产率和纯度的反应，并且其中杂质减少或消除。因此，在一个实施例中，本发明涉及一种用于生产

或其药学上可接受的盐（化合物I）的方法，所述方法包括使一种具有化学式II的化合物

其中X代表Br或I，与一种具有化学式III的化合物

其中Y代表Cl或Br并且R’代表氢或一种金属离子，和一种具有化学式IV的化合物

其中R代表氢或一个保护基团，在一种溶剂、一种碱以及一种由钯源和膦配体组成的钯催化剂的存在下，在50℃与130℃之间的温度下进行反应。

发明详细说明