[发明专利]鲁棒性控释肽制剂

说明书

领域

本发明涉及包括脂质的制剂前体(预制剂)，制剂前体(预制剂)在暴露于水或含水介质例如体液时自发地经历至少一次相变，由此形成任选地是生物粘附的控释基质。

背景

许多生物活性剂包括药品、营养物、维生素等都具有“功能窗”。也就是说，当这些生物活性剂的浓度超过一定范围时可以观测到其具有生物学活性。当在身体适当部分中的浓度(例如，局部地或血清浓度所指示的)落到一定水平以下时，这些生物活性剂就不会产生有益的效果。类似地，通常会有一个上限浓度，当高于该浓度时，浓度再增加也不会产生进一步的益处。在一些情况下，增加浓度至特定水平之上会导致不希望的或甚至危险的效应。

一些生物活性剂具有较长的生物半衰期和/或较宽的功能窗，因此可偶尔施用而能在较长的时间里(例如6小时到数天)维持功能性生物浓度。在其它情况下，清除率较高和/或功能窗较窄，因此为了在该功能窗内维持生物浓度就需要较小量的定期的(或甚至连续的)剂量。当期望进行非口服途径施用(例如肠胃外施用)时，达到上述要求是特别困难的。此外，在一些情况下，例如在植入物(例如关节置换或口腔植入体)的装配中，对于重复施用来说，期望作用的位置可能无法保持一直是易于接近的。在这种情况下，单次施用必须使活性剂在需要活性的整个时间段里保持在治疗水平。

此外，持续的活性在由制剂提供身体抚慰或屏障性质的位置处是重要的。在这样的情况下，生物学效果可以通过例如分离生物学组织与一些不期望的剂或环境、或通过在组织和其围绕物之间提供抚慰界面来提供。当组合物提供这样的屏障或界面性质，无论是包括″药物″类型活性剂还是不包括″药物″类型活性剂，如果组合物足够不变以允许在施用之间的合理的时间段，这是优势。

已经使用和提出了不同方法来用于生物活性剂的缓释。这些方法包括缓释口服组合物例如包衣片，设计成逐渐吸收的制剂例如透皮贴剂，以及缓释植入物，例如植入到皮肤下的“条状物(stick)”。

一种已经提出的逐渐释放生物活性剂的方法称作“贮库(depot)”注射。在该方法中，将生物活性剂和载体配制在一起，以在数小时、数天、数周或甚至数月里提供活性剂的逐渐释放。这些方法通常基于逐渐降解和/或分散在身体中的降解基质来释放活性剂。

肽(包括蛋白质)用于治疗各种疾病状态以及用于预防和改进受试者的一般健康和康宁中的用途具有巨大的潜力。然而，被施用的肽试剂的性能通常由于差的生物利用度而受限制，差的生物利用度又由肽和蛋白质在生物流体中快速降解而引起。这增加了必需施用的剂量且在许多情况下限制了有效的施用途径。这些效应由肽和蛋白质跨过生物膜的有限的渗透性进一步放大。

被施用至哺乳动物身体(例如，口服、肌内等)的肽和蛋白质经历被整个身体中存在的各种蛋白酶和体系降解。肽酶活性的熟知部位包括胃(例如，胃蛋白酶)和肠道(例如，胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和其他)但在整个身体中存在其他肽酶(例如，氨肽酶、羧肽酶等)。在口服施用之后，胃和肠降解减少了肽或蛋白质的量，肽或蛋白质潜在地可被吸收通过肠面内层且因此降低了它们的生物利用度。同样地，哺乳动物血流中的游离肽和蛋白质也经历酶促降解(例如，被血浆肽酶等)。

经历治疗的一些患者将通常需要维持治疗剂量持续相当长的时间段和/或正在进行治疗持续数月或数年。因此，允许在较长的时间段内装载和控释较大剂量的贮库体系相比于常规递送体系将提供相当大的优势。

已确定的最常用的贮库注射法是应用聚合物贮库体系。其典型地是生物可降解的聚合物例如聚(乳酸)(PLA)和/或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，其形式可以是在有机溶剂中的溶液、与引发剂混合的预聚物、包封的聚合物颗粒或聚合物微球。该聚合物或聚合物颗粒包埋有活性剂，并且通过缓慢扩散和/或当基质被吸收时，其逐渐降解释放出活性剂。这些体系的例子包括在US4938763、US5480656和US6113943中描述的那些，其可以导致在至多数月的时间里递送活性剂。然而，这些体系却有很多局限性，包括制造复杂和难以消毒(特别是微球)。乳酸和/或乙醇酸在注射位点释放而引起的局部刺激也是一个显著的缺点。而且，从粉末前体制备注射剂量也是一个十分复杂的程序，需要在例如通过注射施用至受试者之前重建体系。

肽可由诸如由可生物降解的聚合物的微球组成的Alkermes递送体系的体系来递送。这样的聚合物微球制剂通常必须借助于相当大的针，通常具有20规格或更宽的针来施用。这由于所使用的聚合物剂量体系的性质而是必需的，所使用的聚合物剂量体系通常是聚合物悬浮液。