[发明专利]药物化合物

说明书

本发明涉及为毒蕈碱性M1受体激动剂并且可用于治疗毒蕈碱性M1受体介导的疾病的化合物。还提供地是含有这些化合物的药物组合物和这些化合物的治疗性用途。

发明背景

毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)是介导神经递质乙酰胆碱在中枢和外周神经系统中发挥作用的G蛋白偶联受体超家族成员。已经克隆了5种mAChR亚型，M₁至M₅。M₁mAChR优势地在皮层、海马、纹状体和丘脑中突触后表达；M₂mAChR优势地位于脑干和丘脑中，不过也位于皮质、海马和纹状体中，在那里它们位于胆碱能突触末梢上(Langmead(兰米德)等人，2008Br J Pharmacol(英国药理学杂志))。然而，M₂mAChR还在心脏组织(其中它们介导心脏的迷走神经支配神经)上以及平滑肌和外分泌腺中外周表达。M₃mAChR以相对低的水平在CNS中表达，但在平滑肌和腺组织如汗腺和唾液腺中广泛表达(兰米德等人，2008，英国药理学杂志)。

中枢神经系统中的蕈毒碱受体，特别是M₁mAChR，在介导高级认知过程方面发挥至关重要的作用。与认知损害相关的疾病，如阿尔茨海默病，伴随基底前脑中胆碱能神经元的丧失(Whitehouse(怀特豪斯)等人，1982Science(科学))。在也具有认知损害作为临床现象重要组分的精神分裂症中，mAChR密度在精神分裂症受试者的前额皮质、海马和尾状壳核中降低(Dean(迪安)等人，2002Mol Psychiatry(精神病学))。另外，在动物模型中，中央胆碱能途径的阻滞或损伤导致严重认知缺陷并且已经显示非选择性mAChR拮抗剂在精神病患者中诱导拟精神病作用。胆碱能替代疗法主要基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂以防止内源性乙酰胆碱分解。已经显示这些化合物在临床中对征候性认知能力下降显示功效，但是产生因刺激外周M₂和M₃mAChR所致的剂量限制性不良事件，包括胃肠道运动性紊乱、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。

其他的找寻工作已经指向鉴定M₁mAChR直接激动剂，目的在于引起认知功能选择性改善，伴随有利的不良作用谱。这类工作导致鉴定了由化合物如呫诺美林、AF267B、沙可美林、米拉美林(milameline)和西维美林(cevimeline)例举的一系列激动剂。这些化合物中许多已经显示在啮齿类和/或非人灵长类中的前临床认知模型内高度有效。米拉美林已经在啮齿类中对东莨菪碱诱导的工作记忆和空间记忆缺陷显示功效；沙可美林在狨猴中在目视物体区分任务中展示功效并且呫诺美林以被动避让范式逆转mAChR拮抗剂诱导的认知表现缺陷。

阿尔茨海默病(AD)是侵袭老年人的最常见神经变性病(2006年世界范围二千六百六十万人)，导致严重记忆丧失和认知功能障碍。该疾病的病原学是复杂的，但是以两种标志性脑病理学为特征：主要由淀粉样蛋白-β(Aβ)肽组成的淀粉样蛋白斑聚集物和由过度磷酸化的τ蛋白形成的神经原纤维缠结物。认为Aβ积累是AD进展中的核心特征，并且因而，用于治疗AD的许多假定疗法目前靶向对Aβ产生的抑制。Aβ源自膜结合型淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白酶剪切。APP由两条途径加工：非淀粉样蛋白生成途径和淀粉样蛋白生成途径。APP被γ-分泌酶切割是两条途径共有的，但是在非淀粉样蛋白生成途径中，APP由α-分泌酶切割以产生可溶性APPα。然而，在淀粉样蛋白生成途径中，APP由β-分泌酶切割以产生可溶性APPβ并且还产生Aβ。体外研究已经显示mAChR激动剂可以促进APP向可溶性方向加工(非淀粉样蛋白生成途径)。体内研究显示mAChR激动剂(AF267B)改变3xTgAD转基因小鼠(阿尔茨海默病不同组分模型)中的疾病样病理学(Caccamo(卡卡莫)等人，2006Neuron(神经元))。已经显示mAChR激动剂西维美林在阿尔茨海默患者中导致Aβ脑脊液水平小但明显的降低，因此显示潜在的疾病修正功效(Nitsch(尼奇)等人，2000Neurol(神经病学))。