[发明专利]药物化合物

说明书

技术领域

本发明涉及苯并咪唑化合物，并且涉及它们在治疗或预防呼吸道合胞体病毒(RSV)感染中的用途。

背景技术

RSV是副粘病毒科的负义单链RNA病毒。RSV易于通过被感染的人的分泌物经由表面或极近转移而传播。不像流行性感冒，它不通过小颗粒悬浮微粒传播。成功接种以后，潜伏期在四到六天之间，在此时间期间病毒通过感染的与未感染的细胞的融合和通过坏死的上皮的脱落从鼻咽传播到下呼吸道。在婴儿中，加上增加的粘液分泌和浮肿，这可导致粘液堵塞，造成末端肺组织的过度膨胀和塌缩，表明是细支气管炎。因为呼吸窘迫，缺氧是常见的并且供给能力经常受损。在RSV肺炎中，气道的炎性浸润物由单核细胞组成，并且由于细支气管、支气管和肺泡的牵连而更普遍化。已经发现病毒脱落的持续时间和程度与临床症状和疾病的严重程度相关联。

在全世界范围内的婴儿和幼儿中，RSV是严重呼吸道感染的主要起因。虽然因为RSV感染住院的许多婴儿在其他方面健康，但是最高的发病率和死亡率发生在早产的那些和有慢性的肺部和心脏疾病的那些中。在婴儿期严重的RSV感染可导致几年的再发喘鸣并且与后来哮喘的发展有关联。

在老年人和在无免疫应答的孩子和成年人以及有慢性阻塞性肺病(COPD)和充血性心力衰竭(CHF)的那些中，RSV也是发病率和死亡率的主要起因。

RSV有季节性发病率；它是高度可预测的，并且发生在两个半球的冬天，在欧洲和北美洲从九月到五月，在十二月和一月达到顶峰，并且在热带国家可全年发生。它影响＞90％的婴儿和两岁前的幼儿，并且因为天然免疫性是短暂的；很多每年将再次被传染。正如流行性感冒，在老年人中，RSV引起大约10％的冬季住院，相关的死亡率是10％。

现在的抗RSV治疗涉及对RSV使用单克隆抗体，叫做帕利珠单抗(palivizumab)。帕利珠单抗的这种用途是预防性的而不是治疗性的RSV治疗。虽然此抗体常常是有效的，但是它的使用局限于早产婴儿和高危婴儿。的确，它的有限的利用意味着它对需要抗RSV治疗的很多人不可用。因此对现有的抗RSV治疗的有效替代存在迫切的需求。

此外，几种化合物已经被提议用作RSV的抑制剂，包括基于苯并咪唑的化合物。例如，K D Combrink等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，17(2007)，4784-4790公开了化合物BMS-433771及其变体。进一步的基于苯并咪唑的化合物在WO-02/062290、WO-03/053344和WO-10/103306中公开。

发明内容

现在已经发现新的一系列的苯并咪唑作为RSV抑制剂是有效的。所述化合物具有降低的亲脂性能、有益的药物代谢动力学和毒理学性能，并且易于配制用于制药的用途。

因此，本发明提供一种化合物，其为式(I)的苯并咪唑：

其中：

-A是5-到12-元芳基或5-到12-元杂芳基，其中的每一个是未取代的或取代的；

-Y是单键、-(CH₂)_p-、-X-、-CH₂-X-或-X-CH₂-；

-X是-O-、-S-、-N(R²)-、＞C＝O、＞S(＝O)、＞S(＝O)₂、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-N(R²)-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R²)-；

-每一个L独立地是单键、C_1-3亚烷基、C_2-3亚烯基或C_2-3亚炔基；

-R¹是C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，其中的每一个是未取代的或取代的；

-每一个Z独立地是-N(R²)₂、-OR²、-SR²、-S(＝O)R²、-S(＝O)₂R²；

-每一个R²独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，其中所述烷基、链烯基和炔基是未取代的或取代的；

-m是0、1、2或3；

-n是1、2或3；和