[发明专利]用亚苄基苯甲酰肼治疗卵巢癌

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年11月10日提交的美国临时申请61/558,293 的优先权，所述申请的整个内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及可用于治疗卵巢癌和其他类型的浆膜癌症的亚苄基 苯甲酰肼。

背景技术

卵巢癌排在女性中癌症死亡的第五位，并且与其他任何妇科恶性 肿瘤相比引起更多的死亡。据估计，在美国每年将确诊22,430个新病 例，并有15,280人死亡。卵巢癌在至少两个重要的方面仍然是令人困 惑的。第一，这种癌症起源的组织学部位仍然是不清楚的；第二，癌 症病理学家通常认可的可确认的癌前病灶仍有待于确定。大多数患者 (80％)呈现癌细胞遍布腹腔的晚期疾病，直接导致高死亡率(5年 生存率15-45％)。相比之下，恶性肿瘤局限于卵巢的早期疾病的生 存率约95％。

晚期卵巢癌患者的总体存活期中位数已经从1975年的大约1年 提高到目前的超过3年。对于经过最佳肿瘤细胞减灭手术并且接受紫 杉烷和铂类联合化疗的患者亚组，现在存活率超过5年。然而，疾病 过程是缓解和复发的过程，需要间歇性的重复治疗。在浆膜(腹膜、 肋膜、和心包膜)腔内的渗出液中存在癌细胞是晚期癌症的临床表现 并且与存活率差相关。渗出液中的肿瘤细胞最经常来源于卵巢、乳腺 和肺的原发癌，以及来源于恶性间皮瘤(该解剖部位的天然肿瘤)。 与大多数实体肿瘤不同，特别是在原发部位，渗出液中的癌细胞不适 合手术除去，不能根除它们是治疗失败的主要原因之一。

PCT WO2011/057034提出，具有糖萼(细胞外被)的浆膜卵巢 癌干细胞(也称为链式细胞(catena cells))，可能是卵巢癌症中最 抗药的结构。推测由于糖萼的不渗透性，链式细胞对许多化疗剂有耐 受性。发现能够穿透糖萼并对卵巢癌干细胞发挥毒性的化合物是重要 的。预期根除癌症干细胞(CSC)将提高对卵巢或其他浆膜癌(包括 转移性浆膜癌)的治疗效率。

发明内容

本发明的化合物可用作抗癌剂，特别是用在治疗卵巢和其他浆膜癌 中。

在一个方面，本发明涉及抑制卵巢癌细胞或具有细胞外被的其他癌 细胞生长的方法，所述方法包括将所述细胞暴露于式I的化合物：

其中：

R¹选自H、CH₃、Cl、Br、CF₃、NO₂和二甲基吡唑基甲基；

R²选自H、OH、OCH₃和-NHC(＝O)呋喃基；

R³选自H、NO₂和吡唑基甲基

或R¹和R³共同形成任选取代的五元或六元环；

R⁴选自H和4-氯苯甲酰基，并且当R¹是Br或R³和R¹³均是NO₂时R⁴还可以是(C₅-C₈)烃；

R⁵选自H、CH₃和OCH₃；

R⁶选自H、-NR¹⁰R¹¹、-OR¹²、和CH₃；

R⁷是H，或者，当R⁵是CH₃或OCH₃时，R⁷还可以是卤素或CF₃；

R⁸是氢，

或者任何两个相邻的R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸或R⁹共同形成任选取 代的五元或六元碳环；

R⁹选自H和CH₃；