[发明专利]用于稳定和长期植入的联合疗法

说明书

相关申请

2011年12月22日提交的美国临时专利申请号61/578,917，以如在本文中完全阐述的方式通过引用将其并入。

技术领域和背景技术

本发明在其一些实施方案中涉及用于获得稳定和长期的细胞或组织移植的联合疗法。

采用全单倍型的不匹配的单倍体同一性供体作为用于造血干细胞移植(HSCT)的替代源是非常有吸引力的，因为几乎所有的患者都具有可容易得到的单倍体同一性家庭成员，其可以充当HSCT供体。避免致命的移植物抗宿主病(GVHD)的危险和在白血病患者中运用严格单倍体同一性T细胞被耗尽骨髓移植(TDBMT)的早期尝试表明，移植物内没有供体T细胞导致高的移植物排斥率，由残余的耐放疗和化疗的得自宿主的T细胞(HTC)介导。为了克服这个障碍，考虑了TDBM细胞的“大剂量”，其可克服这种HTC介导的免疫障碍，并且即使在使用完全不匹配的鼠类品系组合时也可被成功移植[Bachar-Lustig等人,Nat Med.(1995)1:1268-1273]。随后它还表明在作为啮齿动物的人类中，CD34⁺造血干细胞剂量增加可用于克服基因障碍，使得接下来的纯化的HSCT令人满意的存活率成为可能[Reisner Y和Martelli MF.Immunol Today.(1995)16:437-440以及美国专利号5,806,529]。

虽然纯化的“大剂量”CD34⁺HSCT的使用使得在白血病患者中单倍体同一性移植称为可能，但是对于所有的T细胞被耗尽移植体的一个主要缺点是受体的免疫系统的缓慢恢复速率。这归因于移植前大量的免疫烧蚀预处理方案、该移植物内注入的低数目的供体T细胞和成年受体降低的胸腺功能。因此，在单倍体同一性CD34⁺干细胞移植物的成年受体中，显著的移植相关死亡率(TRM)由机会性感染引起。

正在开发几种方法来应对这一挑战。这包括新颖的方式来改善胸腺功能、抗病毒特异性T细胞的移植后过继转移、部分多克隆的宿主非反应性异体耗尽的T细胞的转移或用诱导性自杀基因转染的完全多克隆的T细胞的转移。一种保护宿主免疫的替代性和其它的方法是使用降低强度预处理(RIC)。该非清髓性方法不用大量的宿主免疫细胞，因而可通过改进移植后免疫重建和减少与预处理剂相关的毒性两者减少TRM。由于通过存活的宿主T细胞呈现的实质性免疫障碍，RIC下的单倍体同一性移植甚至更加复杂。最近尝试克服这一障碍，主要是利用非T细胞被耗尽移植物，这使高植入率成为可能，但是牺牲了GVHD增加的速率。对于在RIC下施加单倍体同一性移植的另一种方法使用CD3/CD19耗尽移植物，它不仅包含CD34⁺干细胞，而且还包含CD34阴性原本、NK、移植物促进细胞和树状细胞，然而，这也牺牲了GVHD和TRM增加的速率。

在20世纪70年代George Santos在啮齿动物中证明，，骨髓移植(BMT)不久后高剂量环磷酰胺(CY)的短过程针对活化的供体或同种异体反应性宿主T细胞[Owens AH Jr和GW.S.Transplantation.(1971)11:378-382]。由于它们的解毒酶醛脱氢酶的高表达，观察到环磷酰胺对造血干细胞为无毒的，并且Slavin等人进一步证明了高剂量的环磷酰胺给药可减少老鼠中的GVHD和移植物排斥，而对干细胞植入没有不利的影响[Brodsky RA和RJ.J.Lancet.(2005)365:1647-1656]。由ohn Hopkins and Fred Hutchinson Cancer Research Center组的临床试验，评估了环磷酰胺、氟达拉滨和2Gy TBI的非清髓性方案，和具有环磷酰胺(50mg/kg天+3和+4)、MMF(天+5至+35)和他克莫司(天+5至+180)移植后GVHD预防[Luznik L等人,Biology of blood and marrow transplantation:journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation.(2008)14:641]。据由他们的教导可见的，这种方案导致高的复发率，这可能是由于非清髓性预处理的差的疾病消灭和缺乏与移植物抗白血病(GVL)效应相关的GVHD[Munchel A等人,Pediatric Reports(2011)3:43-47].