[发明专利]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物

说明书

发明背景

本发明的目的是发现新的具有有价值特性的化合物，特别是可以用于制备药物的那些化合物。

本发明涉及化合物和化合物在抑制、调控和/或调节由蛋白激酶(特别是免疫调节或应激反应激酶)引起的信号转导中的用途，此外，还涉及包含这些化合物的药物组合物和所述化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。

因为蛋白激酶调节几乎每种细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，所以，它们是各种疾病状态的治疗干预的有吸引力的靶向。例如，蛋白激酶发挥关键作用的细胞周期控制、免疫调节、应激反应和血管生成是与许多疾病状况相关的细胞过程，诸如但不限于：癌症，炎症性疾病，神经变性疾病，慢性感染，异常血管生成和与其相关的疾病，动脉粥样硬化，黄斑变性，糖尿病，肥胖症和疼痛。

式I的化合物抑制被称为通用控制蛋白2(general control non derepressible 2) (GCN2)的应激反应eIF2激酶EIF2AK4。

实体瘤的癌症治疗的许多策略集中于尽可能地手术除去肿瘤块，随后利用更具体地靶向癌细胞途径的细胞毒素药剂或抑制剂进行放疗和化疗，根除任何残留的肿瘤细胞。然而，这种方法的成功受到限制，并且通常没有持续效果。这主要是由于这种细胞毒素药剂的治疗窗口狭窄(特异性和副作用)和癌细胞适应细胞毒素或其它抑制药剂所产生的选择性压力的能力。对初始治疗获得抗性的少量肿瘤(干)细胞的存活，可以足以为肿瘤再生提供种子。在大多数情况下，相比于初始肿瘤的治疗，这种复发更难以治疗。因此，更成功靶向肿瘤细胞需要并行地靶向肿瘤细胞的多重存活和逃避机制(Muller & Prendegast 2007)。

恶性肿瘤的形成伴随有细胞生理机能的较多积累(a major roll up)。在该过程期间，基于无限增殖或对生长抑制信号不敏感而使癌细胞获得一些特性。此外，肿瘤细胞还改变与微环境和之外之间的相互作用。后者的区域包括肿瘤细胞逃脱免疫监视的策略(Muller & Prendegast 2007)。免疫监视不但限制恶性生长，而且提供了引发对于逃避免疫反应的机制的进化的选择性压力，如[Dunn等人2004]所综述。实际上，常常观察到的是，消除T细胞免疫足以提高肿瘤发病率[Shankaran等人2001]，人们相信，免疫逃逸影响相对于进程的肿瘤休眠、促进侵袭和转移，并且负面地影响治疗响应。

几项机理研究发现，在肿瘤微环境之内，免疫逃逸与代谢变化具有重要的联系。在这里，在介导对抗原的免疫耐受性的过程中的重要作用与必需氨基酸色氨酸和精氨酸的分解代谢有关，这种代谢分别是通过酶吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和精氨酸酶I(ARG)进行的(Bronte and Zanovello，2005; Muller等人，2005b; Muller and Prendergast，2007; Munn and Mellor，2007; Popovic等人，2007)。

IDO是催化色氨酸降解为犬尿氨酸的单链氧化还原酶。IDO不负责分解代谢过量的饮食色氨酸，但调节局部环境的色氨酸水平。在癌症患者中，色氨酸代谢的提高表明显著地改变了色氨酸或分解产物的血清浓度，并且这与在肿瘤和引流淋巴结中共同升高的IDO相关。根据一些出版物，IDO过表达与癌症的不良预后有关[Okamoto等人2005; Brandacher等人2006]。

T细胞似乎优先对IDO激活敏感，从而使得，当缺乏色氨酸时，它们不能分离，并因此不能被呈递给它们的抗原活化。Munn和Mellor与他们的同事揭示，IDO通过抑制T细胞激活和对肿瘤抗原形成周围耐受性来调节免疫(Mellor and Munn，2004)。这些机理包括：破坏被肿瘤细胞招募至它的瞬时微环境或肿瘤-引流淋巴结中的免疫细胞。本文中，被抗原呈递细胞清除的肿瘤抗原交叉呈递至适应免疫系统。除了直接耐受性之外，成熟DC具有扩增调控T细胞(Treg)的能力[Moser 2003]。

除了色氨酸分解代谢之外，在肿瘤调节的微环境中也会增加精氨酸的转化，并且许多报道表明了精氨酸酶在肿瘤生长和发展期间的激活作用。在肿瘤浸润骨髓细胞中，精氨酸被精氨酸酶I(ARG1)、精氨酸酶II(ARG2)转变为脲和鸟氨酸，并且被氧化氮合酶(NOS2)的诱导形式氧化为瓜氨酸和一氧化氮(NO)。