[发明专利]多基因生物标志物的鉴定

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年12月22日提交的美国临时申请系列号61/579,530的利益和优先权；该申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本发明的领域为分子生物学、遗传学、肿瘤学、生物信息学和诊断性检验。

背景技术

大多数的癌症药品在一些患者中是有效的，但是在其他患者中则是无效的。该结果源自肿瘤中的遗传变异，并且甚至可以在同一患者的多种肿瘤中观察到。就靶向治疗而言，特别宣布了不同的患者的应答。因此，在不具有合适的检验来测定哪位患者将受益于哪种药品的条件下，不能实现靶向治疗的全部潜力。根据国立卫生研究院(NIH)，术语“生物标志物”定义为“可客观测量的特征，并且该特征被评价为正常的生物或致病过程、或者对治疗干预的药理学应答的指示剂”。

基于生物标志物的发现来开发改良诊断学通过事先鉴定最可能对给定药品显示临床应答的这些患者而具有加速新药品研发的潜力。这会显著地减小临床试验的规模、时间和成本。目前，诸如基因组学、蛋白质组学和分子影像学之类的技术能够快速、敏感且可信赖地检测特定的基因突变、具体基因的表达水平以及其他分子生物标志物。尽管有多种用于肿瘤的分子表征的技术是可利用的，但是由于已经发现的癌症生物标志物很少，所以很大程度上癌症生物标志物的临床应用仍未实现。例如近来的综述文章陈述：非常需要加速研发生物标志物及它们的用途，以改善癌症的诊断和治疗。(Cho、2007、Molecular Cancer 6:25)。

另一篇近来关于癌症生物标志物的综述文章包括以下评论：挑战在于发现癌症生物标志物。尽管使用分子靶向试剂在靶向多种类型肿瘤的分子定义的子集(例如慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、肺癌和多形性胶质母细胞瘤)中已经获得临床上的成功，但是缺乏有效的策略来评价患者的靶向试剂严重地限制了更广泛地应用这些成功的能力。问题主要在于不能选择患有分子定义的癌症的患者来进行评价这些令人激动的新药品的临床试验。解决方法需要这样的生物标志物，该生物标志物可信赖地鉴定最可能受益于特定试剂的那些患者。(Sawyers、2008、Nature 452:548-552、at 548)。诸如之前之类的评论表明已经意识到特别是在肿瘤性领域中，需要发现临床用途的预测性生物标志物。

公认的是，需要鉴定多基因生物标志物的方法，其中所述的多基因生物标志物用于鉴定哪些患者为使用给定药品或治疗进行治疗的合适的候选者。就靶向癌症治疗而言，这是特别需要的。

发明概述

使用基因表达图谱技术、专属的生物信息学工具和应用统计学，我们发现哺乳动物基因组可以有效地通过51组非重叠的、功能相关的基因表示，这51组基因的组间转录物水平受到协同调节，即，在多个微阵列数据集中，是强相关的或“相干的”。我们将这些组的基因定义为基因转录簇1-51(TC1-TC51)。基于该发现，我们发现了用于快速鉴定以下的广泛适用的方法：(a)对目的抗癌药品具有敏感性或抗性的多基因预测性生物标志物；或(b)多基因癌症预后性生物标志物。我们将此类多基因生物标志物称为预测性基因集合或PGS。

PGS可以基于一个转录簇或多个转录簇。在一个实施方案中，PGS基于完整的一个或多个转录簇。在其他的实施方案中，PGS基于个别转录簇或多个转录簇的子集中的基因的子集。由任何给定的转录簇得到的基因的子集代表取得该基因的子集的完整的转录簇，这是因为所述的转录簇内的基因的表达是相干的。因此，当使用转录簇中的基因的子集时，该子集代表由该转录簇得到的基因的子集。