[发明专利]西地那非口腔喷雾制剂及其给药方法

说明书

本发明公开的内容涉及一种用于治疗肺动脉高压和/或SSRI引起的性功能障碍的化学上稳定的和可药用的西地那非口腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH为约1.5至小于3.0。本发明还涉及用于治疗疾病如肺动脉高压和/或SSRI引起的性功能障碍的方法。

参照相关专利申请

本申请要求美国临时专利申请号61/566 879的优先权，优先权日2011年12月5日。

上述申请并入本文中以全文作参考。

技术领域

本发明涉及西地那非和它的衍生物的剂型及其给药方法，通过口腔喷雾制剂来治疗疾病，诸如肺动脉高压和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)引起的性功能障碍的循环系统疾病。

背景技术

美国食品和药物管理局(FDA)已批准品牌名称的枸橼酸西地那非片为肺动脉高压(世界卫生组织WHO I组)的治疗药物。的推荐剂量为20毫克每日三次。

品牌名称伟哥的枸橼酸西地那非是第一个被FDA批准用于男性勃起功能障碍的治疗药物。

西地那非被报告是一种选择性的循环GMP特异的5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5)。治疗肺动脉高压的影响(勃起功能障碍)通过提高一氧化氮(NO)介导的血管舒张的下游效应。PDE5是在肺血管平滑肌和海绵体，以及在组织如血管和内脏平滑肌和血小板中发现。西地那非是通过抑制PDE5增加环状GMP(cGMP)的。PDE5是负责的cGMP的分解。其结果是，西地那非增加肺血管平滑肌细胞内cGMP。在肺动脉高压患者，这可能会导致肺血管床的血管扩张，并在较小的程度，在全身循环血管扩张(参见，例如，的产品说明书)。

除了在疾病例如肺动脉高压(PAH)和勃起功能障碍的治疗效果，西地那非被报道是有效的与SSRI给药相关的性功能障碍的治疗药物。参见，例如，斯蒂梅尔，GL，“性功能障碍和精神药物”中枢神经系统光谱学。(2006)11：8(增刊9):24-30王，WF等。“选择性血清素再摄取抑制剂在早泄中的治疗“中华医学杂志(2007年)120(11)：1000-1006。性功能障碍是SSRI类药物的主要副作用，包括性欲困难，性唤起，延迟或不存在性高潮(例如，性高潮障碍女性)，和射精延迟，不射精症，或男性勃起功能障碍。出处同上。患者中患性功能障碍为SSRI治疗的结果，西地那非作为辅助治疗的给药可改善和维持觉醒，例如在病人通过增加血流量，西地那非被认为通过同样的机制会对对性反应的其他方面起到间接有益作用。参见，例如，斯蒂梅尔，GL，中枢神经系统光谱学。(2006)11：10(增刊9):24-30。

西地那非已被提出作为在许多其它疾病的治疗药物以及可能的治疗药物。这些疾病包括女性性功能障碍，包括性功能障碍与绝经有关的，如与性唤起困难相关的性功能障碍。参见，例如，Mattar，CN等人。“女性更年期保健：性功能，功能障碍和治疗方法“新加坡安医学科学院(2008)37:215-223。

西地那非可能提供的治疗益处包括高海拔疾病(参见，例如，Luks，AM等胸部(2008)133:744-755)，疼痛，中风，多发性硬化症和肠易激综合征(参见，例如，夏尔马，R印度J医学科学(2007)61:667-679和Uthayathas，S等。药理报告(2007)59：150-163)。

尽管其在治疗疾病，如肺动脉高压和勃起功能障碍的有效性，固体口服西地那非剂型给药也可能会导致不良的副作用。在高剂量的这种副作用增加的发病率，例如，视觉异常问题(从蓝色或绿色的光晕效果模糊)，消化不良，鼻塞，头痛致盲，潮红，红肿，腹泻，头晕，皮疹和尿尿路感染。其他更严重的副作用，可能会出现在某些情况下，从生理易感性，药物发生不良相互作用或增强作用，或滥用药物所致。这样的副作用包括晕厥(意识丧失)，阴茎异常勃起(勃起持续4小时以上)，并增加心脏病风险(性交冠状动脉)。特别是，低血压危机可能导致枸橼酸西地那非和有机硝酸盐的结合，在某些情况下造成死亡的结果。

因此，那些同时使用有机硝酸盐(如硝酸甘油)的患者需管理药物在任何形式下的冲突。