[发明专利]低自结晶倾向的透皮治疗系统

说明书

本发明涉及用于递送药物的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统具有其中所含药物的低自结晶倾向。

透皮治疗系统(TTS)已经被认识了若干年，并在这期间被引入市场。有透皮治疗系统，其在单层或多层聚合物基质中含有溶解形式的药物。另外，也可获得包含具有储库的层状结构、控制药物释放的膜和粘附层的系统。然后还有具有进一步专门化的功能特征的其它系统。

几乎所有现今商购可得的透皮治疗系统都含有溶解形式的药物。在绝大多数的这些系统中，各层中的药物含量低于相应层中药物在室温时的饱和溶解度使得药物不结晶。如果某层中药物的含量在该层中药物的饱和溶解度之上，那么药物将有结晶的危险。由此降低的药物的热动力学活性与不稳定性相关，这导致药物自TTS中的释放降低。

因此开发透皮治疗系统的问题之一在于，它们应当具有尽可能高的药物浓度以便能实现在相对小的释放面积上药物的高递送，但另一方面还必须确保TTS在长的可能几年的储存期内的稳定性。特别是，要避免药物由于其过饱和在TTS中结晶的危险。因此开发透皮治疗系统的难处在于，采用尽可能高的药物浓度而必须没有药物在TTS中结晶的危险。

已经提出了许多解决方案以使药物过饱和的TTS稳定并防止其中所含药物的结晶。多种赋形剂似乎特别适宜于此，在其生产过程中，将其加入到TTS中，特别是加入到含有药物的基质中。

在EP 0 391 172 A1中描述了层状结构的透皮治疗系统，其由活性物质不通透的背衬层、含分布于其中的含有药物的岛的基质，和控制皮肤潮气进入的层构成。所述基质基于水汽可透过的、基本上是水不溶性的且基本上无活性物质的基础材料，例如硅酮聚合物。分布于基质的基础材料中的岛基于水溶性或在水中可膨胀的物质如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。

在EP 0 481 443 A1中公开了在活性物质的物理化学结构方面具有改进的储存稳定性的透皮治疗制剂。这种制剂包含刚性背衬层、聚合物基质和可剥离的保护层，所述聚合物基质由聚合物膜构成，其中分布载有活性物质和改善活性物质的皮肤吸收的化合物的颗粒。所述颗粒为微孔性颗粒或聚合物微球，例如由交联的聚乙烯吡咯烷酮构成。

WO 01/01967 A1公开了基于聚硅氧烷的透皮治疗系统，其含有具有活性物质和两亲性溶剂的微储库。作为两亲性溶剂的实例列举了1,3-丁二醇，二丙二醇，四氢糠醇，二甘醇二甲醚，二甘醇单乙醚，二甘醇单丁醚，丙二醇，二丙二醇，三乙二醇和二乙二醇的羧酸酯以及6-18个C原子的聚氧乙烯化脂肪醇。

公开的文献WO 01/68060 A2描述了基质型的透皮治疗系统，其包含活性物质不通透的背衬层、可剥离的保护层和基于疏水性聚合物的含有活性物质的基质，其中活性物质的熔点在室温之上且在至少部分的TTS应用周期以超过饱和溶解度的浓度存在。这种透皮治疗系统的特征在于，将聚丙烯酸酯聚合物加入到活性物质基质的疏水性基础聚合物中，和/或给含有疏水性聚合物的基质层提供基于聚丙烯酸酯的自粘附性皮肤接触层。除聚丙烯酸酯之外，还可使用聚丙烯酸酯与其它亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮的混合物或乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物。

在WO 95/18603 A1中公开了含有作为增溶剂的聚乙烯吡咯烷酮的透皮装置。至少三种聚合物，例如一种或多种聚硅氧烷、聚丙烯酸酯和水溶性聚乙烯吡咯烷酮的混合物，与活性物质结合，产生透皮治疗系统的粘附性制剂。可溶性聚乙烯吡咯烷酮增加活性物质的溶解度而对粘附性质或粘附性制剂的活性物质释放没有负面影响。

在WO 2011/076879中描述了一种透皮治疗系统，其包含由药物罗替戈汀和在硅酮粘合剂混合物中的聚乙烯吡咯烷酮构成的固体分散体，其中罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮可存在于多个微储库中。此外包含微储库的透皮治疗系统还由WO 2004/012719和WO 2004/012730获知。

尽管有许多解题方法，不稳定的、过饱和系统的问题没有从根本上解决，因为其中药物结晶的制剂在市售的透皮治疗系统中重复出现。

此外，透皮给药还远不能对所有药物适用，因为迄今为止开发出对所有药物都具有足够高的药物浓度或稳定的过饱和系统是不可能的。

因此本发明的目的是提供一种透皮治疗系统，其在药物的稳定变体方面，是过饱和的，但储存时是稳定的而不表现出任何的药物自发重结晶。基于许多药物的药物经验，本发明的实施范围限于那些动力学延迟发生自结晶速率的药物。