[发明专利]作为结核分枝杆菌靶向药物的苯并三嗪氧化物

说明书

申请人：思研(SRI)国际，加利福尼亚州门洛帕克市(Menlo Park，CA)

发明人：P·马德瑞德，加利福尼亚州萨拉托加市(Saratoga，CA)，美国公民

S·肖帕，加利福尼亚州山景城(Mountain View，CA)，印度公民

K·莱恩，加利福尼亚州森尼维耳市(Sunnyvale，CA)，美国公民

G·库佩，加利福尼亚州特雷西市(Tracy，CA)，美国公民

该项目由国家过敏症与传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)的奖金R56AI090817、国立卫生研究院(National Institutes of Health)和国家过敏症与传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)的合约HHSN266200600011C(N01-AI-60011)和卫生与公众服务部(Department of Health and Human Services)/NIAID第P19748l号拨款赞助；政府对本发明享有一定权利。

本申请要求2011年12月7日提交的第61567829号美国专利申请的优先权。

简介

当前，新结核病(TB)药物的研发(R&D)渠道不足以解决出现的抗药菌株。因此，迫切需要用可能减缓额外抗药性的新治疗方法填补早期的药物开发渠道。自1950年以来，当已经表明联用药物、特别是杀菌化合物延缓了抗药性的发生时，联合化学疗法就已是TB的护理标准。¹TB治疗的下一个重大突破是在多药混合物(multidrug cocktail)中包含利福平和吡嗪酰胺，这是因为这些药物通过其对持留细菌群的杀菌活性而显著地促进感染的清除。当前推荐的短程直接观察疗法(Direct Observed Therapy Short-course，DOTS)方案已在治疗药物敏感性TB中高度有效，但需要至少6个月的治疗时间。TB治疗的下一个重大突破是可开发出一种需要更短治疗时间的改进的方案，从而降低成本、提高患者依从性并减缓多药耐药的TB(MDR-TB)菌株的出现。

对许多药物有耐受性的在非复制持留(nonreplicating persistence，NRP)阶段存活的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)，为消除感染所需的长时间的治疗方案提供了可能的解释。²新的联合治疗方案的开发，包括对Mtb的这些NRP阶段具有杀菌性的药物，具有缩短治疗方案时长的潜能。甲硝唑——一种主要用于治疗厌氧细菌感染的5-硝基咪唑抗生素——是对NRP Mtb显示杀菌性的一线化合物之一。²两种较新的5-硝基咪唑——PA-8243和OPC-676834——对Mtb具有更强的功效并且正通过与标准TB药物联用在临床上进行评估。迄今为止，这两种5-硝基咪唑在患者中已显示出具有早期杀菌活性。^5，6TB的小鼠模型的临床前研究表明，在联合方案中包含具有抗NRP Mtb活性的杀菌药物缩短了治愈小鼠感染所需的时间，⁷但是否这些发现将解释为能够缩短临床治疗方案的时长仍有待于确定。

为了开发缩短TB治疗时间的新药，我们评估了具有先前报导的抗菌活性的其他类型的生物还原性活化化合物的抵抗Mtb H37Rv的活性。我们公开了作为一类新的抗结核化合物的BTO，这些BTO具有许多独特性能，这些独特的性能使其特别适合作为抗TB药物，特别是具有缩短治疗时长的潜能。

相关文献包括：Chopra等，J Med Chem.2012 Jul 12；55(13)：6047-60；Hay，等，J.Med.Chem.，2008，51(21)，第6853-6865页；Zeman，等，Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.，Phys.1989，16，977-981；Minchinton，等，Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.，Phys 1992，22，701-705；Kelson，等，Anti-Cancer Drug Des.1998，13，575-592；Jiang，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，4209-4213；和Jiang，等，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)2007，340，258-263。