[发明专利]心肌灌注显像造影剂

说明书

技术领域

本披露针对用于显像心肌灌注的显像剂、药物组合物以及方法，包括给予患者一种连接至显像部分的化合物，其中所述化合物结合MC-1，并且使用诊断显像扫描这位患者。本发明还涉及包括连接或不连接至显像部分的所述显像剂或前体化合物的药盒。

背景技术

冠状动脉疾病(CAD)是西方世界的主要死因。对于治疗CAD以减小死亡率而言，用于诊断和预后的显像技术是非常重要的。用于评价心肌血流以确定必要的治疗(通常是手术)的显像是CAD医疗保健的关键部分。目前，单光子发射计算机X射线断层照相术(SPECT)是CAD显像的支柱，但仍需改进的诊断方法。

心脏细胞，心肌具有非常高的细胞内密度、重量百分数的线粒体。因此，推断选择性结合线粒体的化合物会在心肌中富集。某些杀昆虫剂通过结合线粒体复合体I(MCI)而发挥作用。包括在这一组的杀昆虫剂中的是鱼藤酮、哒螨酮、吡螨胺和喹螨醚。相信这类选择性针对MCI的化合物可以用于使富集线粒体的组织显像。针对用于心肌血流显像的标记的鱼藤酮的用途的一个专利披露于2001年。

在2005年，BMS提交了一个专利(WO 2005/079391)，描述了基于杀昆虫剂哒螨酮、吡螨胺和喹螨醚的¹⁸F标记化合物，用于用作PET配体，用于CAD中心肌血流的诊断和显像。后来由Lantheus医学显像公司获得了来自BMS的专利。已经广泛研究了基于哒螨酮的化合物之一flurpiradaz(BMS 747158)，并且现在处于用于心肌显像的III期研究。已经发现，flurpiridaz提供了超过SPECT试剂99mTc甲氧基异丁基异腈的心肌功能的优越评估。

Respiratorius公司，一家位于瑞典隆德的药物公司，已经致力于发现新颖的支气管扩张药物。Respiratorius公司发现工作的中心部分是筛选可以离体舒张人类气道组织的小分子。在此过程中，发现了一系列的作为有效的支气管舒张化合物的新颖的1,8萘啶(描述于专利申请WO/2010/097410中)。在进行进一步药理学研究时，发现这类化合物中的多个成员结合并且抑制线粒体复合体I。

发明内容

已经令人惊讶地发现，一种属于一类1,8-萘啶的支气管扩张化合物还可以通过舒张气道平滑肌而抑制线粒体功能，改变线粒体功能或结合至线粒体复合体I。如果用显像部分来标记这些化合物，则将可获得用于心肌灌注显像的有价值的诊断标记。

本发明涉及具有以下结构的显像剂

其中R₁是H、F、CF₃、Cl，R是一个接头，并且X是一个显像部分或所述显像剂的一种类似物或药用盐。

在一个第二方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括以上示出的显像剂和一种药学上可接受的载体、稀释剂、缓冲剂。该显像剂和组合物引起高心脏摄取，至具有最小重分配的非靶标比率。它还将导致更好的显像质量以及疾病检测和诊断。将获得几乎线性的心肌摄取对流量：高达5mL/min/g(高的第一次通过提取)。它允许量化绝对心肌流并且将在健身和药理学应激二者下仍是有效的。它将具有适当的安全性曲线并且作为单位剂量是可供使用的(例如18F-标记化合物)。

在一个第三方面，本发明涉及一种在患者中使心脏显像的方法，该方法包括：给予这位患者一个诊断有效量的以上定义的显像剂或药物组合物，并且获得这位患者的心脏图像。

在一个最后方面，本发明涉及一个诊断用药盒，该诊断用药盒包括具有下式的化合物

其中R₁是H、F、CF₃、Cl，R是一个接头，并且X是一个选自下组的离去基团，该组由以下各项组成：甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯和卤素或所述化合物的类似物，并且其中所述药盒可以用于制备如以上定义的显像剂。

附图说明

图1示出了如何产生显像化合物的合成通路。

具体实施方式

定义

在本申请和发明的语境中，适用以下定义：

术语“药学上可接受的盐”是指保持游离碱的生物有效性和特性并且通过与无机酸或有机酸反应而获得的那些盐，无机酸或有机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、苹果酸、马来酸、丁二酸、酒石酸、柠檬酸等。