[发明专利]作为WNT信号传导抑制剂的化合物、组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为WNT信号传导通路的抑制剂的化合物以及包含该化合物的组合物。进一步而言，本发明涉及所述化合物在抑制WNT信号传导通路中的应用以及抑制WNT信号传导通路的方法。

背景技术

WNT信号传导对成体动物的胚胎发育和成体稳态具有至关重要的作用。WNT通路总体上由调节下列三个过程的蛋白质网络构成：1、WNT蛋白的产生和分泌；2、WNT蛋白与细胞受体的结合；3、细胞内传导由相互作用触发的生物化学反应(Mikels和Nusse,2006；MacDonald,2009；Moon,2005)。

通过WNT蛋白与细胞表面共受体卷曲蛋白(Frizzled)LRP5/6的结合而触发的经典WNT通路导致到达细胞核的β-链蛋白的量发生改变，在细胞核中，β-链蛋白和TCF/LEF家族转录因子发生相互作用，从而促进特定基因的转录。

由一系列不同的细胞内蛋白传导的非经典WNT通路控制昆虫体内平面细胞极性以及诸如脊椎动物体内原肠胚形成之类的若干种过程。

本领域已知WNT信号传导在控制胚胎干细胞和成体干细胞的多能性和分化方面发挥作用(Nusse,2008)。举例来说，在原肠胚形成的过程中，原条的形成与类胚体内局部WNT活化有关(ten Berge,2008)。从胚胎干细胞或iPS细胞中衍生诸如心脏细胞、胰腺β细胞，多巴胺神经元和肝细胞之类的多种类型的细胞都受到WNT调控的影响(Yang,2008；D’Amour,2006；Inestrosa和Arenas,2010；Sullivan,2010)。WNT通路在诸如骨形成和软骨形成之类的骨骼组织的发育中发挥非常重要的作用(Hoeppner,2009；Chun,2008)。WNT信号传导还与成体中枢神经系统的神经元再生有关(Lie,2005)。

WNT通路活性的改变可引发许多疾病。例如，经典WNT通路的超活化可导致异常细胞生长(Reya和Clevers,2005)。最值得关注的是，90％的结肠直肠癌是由腺瘤性结肠息肉(APC)基因的缺失引起的，所述腺瘤性结肠息肉(APC)是WNT/β-链蛋白通路的抑制因子(Kinzler和Vogelstein,1996)。WNT蛋白的高表达和通常抑制WNT蛋白功能的细胞外抑制因子的缺失可引发WNT-依赖性肿瘤(Polakis,2007)。另一方面，非经典WNT通路也表现出在一些癌症的发展过程中发挥作用(Camilli和Weeraratna,2010)。最新的研究成果也显示WNT信号传导还涉及癌症干细胞(Takahashi-Yanaga和Kahn,2010)。

有证据显示靶向Wnt-介导的信号传导通路在对很多种疾病的治疗中是有用的(Barker和Clevers,2006)。导致经典Wnt通路发生组成性活化的APC、β-链蛋白或者轴蛋白-1的突变是多种人类癌症中的至关重要的事件，所述人类癌症包括结肠直肠癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胃癌、卵巢癌和其他癌症(Polakis,2007)。使用遗传学方法或化学方法阻断多种癌症中的Wnt通路已表现出限制异常细胞生长(Herbst和Kolligs,2007)。更进一步，抑制这条通路可直接影响如下细胞：所述细胞维持癌细胞生长且使癌细胞转移，并且所述细胞被认为对传统化疗剂具有耐受性。

除了受体下游的基因产物的突变而引起的Wnt通路的活化之外，由其它机制引起的异常Wnt通路活性也与许多癌症有关。这些癌症包括但不限于：肺(小细胞和非小细胞)癌、乳腺癌、前列腺癌、类癌、膀胱癌、上皮恶性肿瘤、食道癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、甲状腺癌、硬纤维瘤、急性粒细胞白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)。本领域已有多种依赖于上调的自分泌或者旁分泌的Wnt信号传导的癌细胞实例，并且来自骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌和卵巢癌的细胞系已表现出通过自分泌或者旁分泌的Wnt信号传导防止上述细胞系受细胞凋亡的影响(Kansara，2009；Bafico，2004；Akiri，2009；DeAlmeida，2007；Chan，2007；Chen，2009；和Rhee，2002)。

更进一步，异常Wnt通路涉及纤维化的发生，所述纤维化包括但不限于：肺纤维化(例如，特发性肺纤维化和放射诱导的纤维化)、肾脏纤维化和肝纤维化(Morrisey,2003；Hwang,2009；Cheng,2008)。