[发明专利]骨膜蛋白适配体及包含其的抗癌组合物

说明书

本公开内容涉及特异性结合癌症相关蛋白骨膜蛋白的DNA适配体、包含其作为活性成分的用于抑制癌症和/或癌症转移的组合物和/或用于诊断癌症和/或癌症转移的组合物，其中所述适配体具有与现有抗体不同的结合机制，并因此，可更有效地抑制和诊断癌症/癌症转移。

技术领域

本发明涉及特异性结合癌症相关蛋白骨膜蛋白的DNA适配体(aptamer)、包含其作为活性成分的用于抑制癌症和/或癌症转移的组合物和/或用于诊断癌症和/或癌症转移的组合物。

发明背景

实体癌向浸润性肿瘤的进展是转移的主要先决条件，并包括细胞形态和运动等的变化。尽管癌细胞的基因修饰取决于转移性癌症的类型而不同，但其导致的共同结果是癌细胞从其起源的器官分离并分散到不同器官。在这种肿瘤微环境下，癌细胞和癌症相关细胞分泌多种生长因子、血管生成因子和蛋白酶，且它们引起癌症生长和血管生成和分解胞外基质，以促进癌细胞侵袭和转移。另外，骨桥蛋白(OPN)、韧黏素-C和基质细胞蛋白有助于肿瘤转移，并调节正常或肿瘤干细胞的维持和扩张及肿瘤转移微环境(metastaticniche)。作为靶向癌症进展的特定阶段的替代选择，可以考虑选择在癌症发展的多个阶段执行重要功能的分子并靶向其。在这些分子中，骨膜蛋白被认为是调节细胞粘附以及细胞与基质相互作用的重要蛋白。

骨膜蛋白是一种胞外基质蛋白，且其是参与细胞粘附的分泌蛋白，作为细胞因子并通过细胞粘附分子整联蛋白αvβ₃和αvβ₅转导信号。最初，其被发现作为成骨细胞特异性因子，并在骨组织的骨膜中高表达。由于骨膜蛋白在多种上皮癌诸如乳腺癌中过表达，并且功能与恶性进展的关键阶段诸如转移和血管生成有关，最近骨膜蛋白日渐引起人们的兴趣。尽管骨膜蛋白在正常乳腺细胞系中不表达，但表达在乳腺癌的情况下特异性增加。并且，骨膜蛋白是转移性定殖、促进细胞存活、血管生成、以及肿瘤干细胞的维持过程中的重要限制因子。很多临床研究显示骨膜蛋白的过表达以及骨膜蛋白血清浓度的增加与转移性肿瘤生长和差的预后有关。另外，骨膜蛋白是转移性定殖过程中促进细胞存活、血管生成以及肿瘤干细胞维持的重要限制因子。因此骨膜蛋白被证实是与肿瘤生长和转移的抑制相关的有前景的候选物质。

近20年来，生物靶向疗法已成为癌症治疗的主流。与甚至对正常细胞也表现出毒性的现有疗法相比，靶向疗法作为更有效的疗法受到关注，因为其是更特异的且具有对正常细胞的低毒性。基于核酸的适配体作为靶向治疗分子正在不断增加。适配体是单链DNA或RNA，且非常紧密并特异性地结合靶分子。适配体通过被称作SELEX(指数富集的配基系统进化技术，Systematic evlution of ligands by exponential enrichment)的重复筛选方法发展，且其选择性地识别其靶，并使用特定的三维结构与其结合。适配体可通过与靶的直接结合来调节蛋白靶的功能。由于短的核酸的特性，与其他的治疗手段相比，适配体具有改善的稳定性、便于制备和修饰、低免疫原性和低毒性等方面的优势。因此，适配体的价值在于被识别为基于低分子和抗体的疗法的替代选择。

因此，对开发骨膜蛋白作为有前景的抗癌靶、与其特异性结合的适配体、以及使用所述适配体的抗癌治疗技术存在日益增加的需求。

公开内容

技术问题

因此，本发明的一个实施方案提供了与骨膜蛋白特异性结合并包含修饰的碱基的骨膜蛋白适配体，所述修饰的碱基在dU(脱氧尿嘧啶)的5-位置处被选自由以下组成的组的疏水性官能团取代：萘基、苄基、吡咯苄基、和色氨酸。

另一个实施方案提供了用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含骨膜蛋白适配体作为活性成分；用于治疗癌症的方法，所述方法包含对需要治疗癌症的患者施用药学上有效量的骨膜蛋白适配体的步骤；以及骨膜蛋白适配体用于治疗癌症的用途。

又另一个实施方案提供了用于诊断癌症的组合物，所述组合物包含骨膜蛋白适配体作为活性成分；以及骨膜蛋白适配体用于诊断癌症的用途。