[发明专利]用于治疗脑癌的组合物和方法

说明书

技术领域

本发明涉及弹状病毒嵌合体及它们作为溶瘤治疗物的用途。更具体地，本发明涉及马拉巴弹状病毒嵌合体及其在原发性和继发性脑癌的治疗中的用途。

背景技术

脑肿瘤是由在大脑中表现出无限制生长的细胞组成。它们可以是良性的(即，非癌)或恶性的(即，癌性的)。癌性脑肿瘤被进一步分为原发性或继发性肿瘤。

原发性肿瘤在大脑中开始，而继发性肿瘤从另一个点(如乳腺或肺)扩散至大脑。继发性肿瘤还可以称为转移性的。当癌细胞从身体的另一部分中的原发性癌扩散到脑中时，发生继发性(即，转移性)脑肿瘤。继发性肿瘤的普遍性比原发性脑肿瘤高出三倍。所有的转移性脑肿瘤都是恶性的。

通常根据以下对脑肿瘤进行命名和分类：来自它们起源或者癌症发展的位置的脑细胞的类型。这些肿瘤的生物多样性使得分类变得困难。约80％恶性原发性脑肿瘤统称为神经胶质瘤(即，它们由神经胶质细胞起源)并被分为反映恶性程度的4个等级。

脑癌是年龄小于35岁的患者中的癌症相关死亡的首要原因，在北美州占所有癌症诊断的大约10％。脑肿瘤治疗是复杂，因为有超过120种不同的类型，其范围从低级别的星形细胞瘤到4级多形性胶质母细胞瘤(GBM)。

恶性神经胶质瘤如GBM，是迄今为止成人中最常见的脑癌，但却是增长速度最快、最恶性的原发性脑肿瘤，因此是最难治疗。即使有积极的单一模式和多模式治疗方案，如手术、化疗、放疗和小分子抑制剂，生存率在过去的三十年一直保持不变，诊断后平均存活时不超过一年。

常规治疗的失败的原因是多因素的，包含GBM高度浸润性/攻击性、通过血脑屏障和神经薄壁组织的药物递送的限制以及导致对有效治疗的固有抗性和积极抗性克隆上升的遗传异质性。因此，非常需要新的治疗方案，所述方案使得针对一般脑癌，尤其是GBM，的溶瘤病毒疗法复兴。

水泡性口炎病毒(VSV)是一种有效的溶瘤弹状病毒，可以感染并杀死多种肿瘤细胞类型(Brun et al.,Mol Ther 18:1440-1449，2010)。与其他的弹状病毒一样，趋向神经性与随后的神经毒力以及高度有效的nAb反应仍是问题(Diallo et al.,Methods Mol Biol797:127-140，2011)。尽管已知在神经肿瘤模型中通过全身给药，VSV是有效的(Cary et al.,J Virol 85:5708-5717，2011；Lun et al.,J Natl Cancer Inst 98:1546-1547，2006；Wollmann et al.,J Virol 84:1563-1573，2010)，其固有的神经毒性阻碍了其作为临床候选物的考虑(Hoffmann et al.,J Gen Virol 91:2782-2793，2010；Sur et al.,Vet Pathol 40:512-520，2003)。

马拉巴是最近表征的溶瘤弹状病毒，其与VSV具有某些序列相似性、相似但更有效的溶瘤谱以及相似的神经毒性特征曲线(Brun et al.,Mol Ther 18:1440-1449，2010)。弹状病毒VSV和马拉巴构成临床前测试的最有效的病毒中的一些。然而，对于脑癌，所期望的病毒给药路径是在脑内递送，然而由于VSV或马拉巴固有的神经毒性，目前无论使用VSV还是马拉巴都是不可能。

理想的是，提供用于治疗癌症，更具体地治疗脑癌的溶瘤病毒疗法，其能够消除或减轻先前溶瘤病毒疗法的至少一个缺点。

发明内容

本发明的目的是消除或减轻先前的溶瘤病毒疗法的至少一个缺点。在一些实例中，所述溶瘤病毒疗法可显示出降低的神经毒性水平。

根据本发明的一个方面，提供了具有包含编码如下蛋白的开放阅读框的基因组的分离的病毒颗粒：具有包含SEQ ID NO:1的序列的蛋白或其变体；具有包含SEQ ID NO:2的序列的蛋白或其变体；具有包含SEQ ID NO:3的序列的蛋白或其变体；具有包含SEQ ID NO:4或5的序列的蛋白或其变体；以及具有包含SEQ ID NO:6、7或8的序列的蛋白。