[发明专利]一种奥利司他片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种奥利司他片剂及其制备方法。

背景技术

奥利司他是一种脂肪酶抑制剂，为白色至类白色的结晶性粉未，化学名：N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(THL)，结构式如下：

奥利司他是一种脂溶性物质，在生理性pH的水中的溶解度很低。另外，由于奥利司他具有较低的熔点，大约44℃，会因水解或热而降解，特别是贮存于潮湿的空气或65℃以上的潮湿空气中，其在体外内均抗具有各种脂肪酶如脂蛋白脂肪酶，胰腺甘油三酸脂脂肪酶和脂肪酸的合成酶的活性，使来自饮食中甘油三酸酯不能被水解成易吸收的自由脂肪酸，从而使其不被吸收而排泄出体外。

目前以奥利司他为主要活性成分上市的减肥药物是罗氏的含主药120mg的处方药Xenical和葛兰素史克的含主药60mg的非处方药的Alli。

US6004996公开了一种奥利司他胶囊的制备方法，是将药物制备成小丸后装入硬质胶囊中制备而成的，其中包括50％的活性成分，辅料主要是用作稀释剂和挤出滚圆的微晶纤维素，作增溶剂的十二烷基硫酸钠，作为粘合剂的聚维酮K30以及用作润滑剂的滑石粉，用挤出机制备成0.25-2mm小丸，然后装入硬质胶囊。但胶囊剂对高温高湿不稳定，当环境相对湿度＞60％是，胶囊可吸湿，尤其存放于高温高湿条件时，则变化明显，胶囊壳会粘连，崩解时间明显延长，并且药物有关物质增加明显。另外，试验中发现，若小丸硬度大，则药物溶出较差，若小丸硬度小，胶囊充填过程中易碎，大批量生产时产热，导致小丸表面奥利司他融化，进而粘冲杆，使生产难以顺利进行。

WO2009050720公开了一种稳定的含有20-60％的奥利司他和40-80％的水溶性聚合物载体的药物组合物，水溶性载体选自羟丙甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，增加了奥利司他的溶出度，提高了奥利司他的生物利用度。采用流化床没备，制备过程如下：(a)配制含有表面活性剂的水溶性聚合物材料的水溶液；(b)将奥利司他粉末分散在该溶液中；(c)将奥利司他混悬液喷在药学上可接受的药用辅料表面，最后加工成制剂形式。但是，将该混悬液喷在颗粒状辅料表面的过程中，不可能所有的奥利司他原料表面都被聚合物包覆，必然会有一部分奥利司他附在在颗粒的外表面，在压片过程中同样会因冲头发热而粘冲。同时由于采用溶剂为水，干燥温度又低，干燥过程较长。

US7393545公开了一种脂肪酶抑制剂的可溶纤维素片，存在问题如下：采用了大量的甲基纤维素作为载体，导致片重很大，增加了病人的用药难度，如果溶化后服用，口感又不好，并未从根本上解决压片过程中粘冲问题，只是通过增加片重，降低了奥利司他的含量。

CN101791296A公开了一种奥利司他片剂，将奥利司他制成环糊精包合物，再和药学上可接受的辅料压制成片剂，尽管解决了压片粘冲的问题，但需采用冷冻干燥或喷雾干燥技术，需要专用设备，工艺复杂。

由于奥利司他熔点低，传统的湿法制粒在加热干燥过程中容易引起药物熔化，并且在压片过程中因冲头发热而容易粘冲；干法制粒在制粒过程中由于挤压细粉，也容易导致药物熔化；直接压片工艺，尽管有一定可行性，但是由于奥利司他原料流动性差，所以导致片重差异大；同时，以上工艺即使能生产出产品，但由于奥利司他熔点低，对湿度敏感，所以制剂的稳定性也难以保证。另外，现有技术均不能有效提高奥利司他制剂的体外溶出度，在体外溶出度测定试验中，溶出介质加入了3％十二万基硫酸钠(奥利司他胶囊，赛尼可进口注册标准X2000384)，以提高体外溶出，如不加表面活性剂，则溶出极差。

综上所述，通过研究解决上述问题，从而达到既可批量化生产，又能保证制剂在贮存过程中的稳定性，这显得尤为迫切。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明人经过大量实验，意外的发现，通过制备奥利司他磷脂二氧化硅组合物既可以解决奥利司他片稳定性差的问题，又能提高奥利司他体外溶出度，同时还能克服药物制剂制备过程中流动性差、易粘冲的问题。因此，本发明的目的在于提供一种稳定性好、溶出度高的奥利司他片剂及其制备方法。

本发明的目的通过以下方案得以实现：

一种奥利司他片剂，由含二氧化硅的奥利司他磷脂组合物与药用辅料直接压片而成，所述含二氧化硅的奥利司他磷脂组合物中，奥利司他、磷脂和二氧化硅的重量比为1∶0.5-1.5∶0.5-3。

优选地，所述含二氧化硅的奥利司他磷脂组合物中，奥利司他、磷脂和二氧化硅的重量比为1∶0.7-1.2∶0.8-2。