[发明专利]一种新的伊伐布雷定制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及到一组如式I所示的苯并环丁烷化合物伊伐布雷定的制备。

背景技术

伊伐布雷定，如式I所示化合物，化学名：7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1,3,4,5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮，临床上可以用于治疗各种心肌缺血，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，是一种治疗前景非常广阔的新一代心血管类药物。

I 

目前，伊伐布雷定的合成主要有以下几种：

方法一：

 

R基团代表卤素、二氧戊环、二氧己环等。

方法二：

R基团代表卤素、二氧戊环、二氧己环等。

从现有的伊伐布雷定合成方法中可以看出，无论哪种方法，对接反应收率都较低，合成过程中且需要用到高压釜，需要多步重结晶，溶剂消耗量大，导致化合物I的制备操作繁琐，制备成本高。直接导致了盐酸伊伐布雷定的制备成本高以及制备难度大，不适合工业放大生产。

发明内容

鉴于目前伊伐布雷定巨大的药用价值以及其合成的较大难度，本发明提供一种新的伊伐布雷定的制备方法。该方法合成路线短，操作简单，所用原料已有详细的制备方法，制备方法简单，成本低廉，大大降低伊伐布雷定的合成难度。

为达到上述目的，本发明采取的技术方案为：一种新的伊伐布雷定的制备方法，合成路线如下：

 

具体步骤为：化合物III在碱的催化下与化合物IV在反应溶剂中进行反应，经过后处理得到化合物II，化合物II在催化剂和甲酸铵的体系下进行氢化反应，反应得化合物I，即伊伐布雷定。

所述碱为碳酸盐与碘化盐的混合物。

所述化合物III与化合物IV的摩尔比为：1:（1-3）。

所述的后处理具体为：冷却，加入1mol/L的盐酸分层，收集水层，水层用氢氧化钠调节至pH=9-11，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液至干。

所述的反应溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、乙酸乙酯或无水乙醇的任意一种。

所述的化合物III中的R为氟、氯、溴或碘。

所述的催化剂为钯炭，不需任何处理且无水分要求。

所述氢化反应的氢源为甲酸铵提供，和反应底物即化合物II的摩尔比为1:（1-10），优选1:（3-7）。

所述氢化反应的压力为1-20atm，优选常压，即1atm。

所述氢化反应的温度为20-80℃，优选30-60℃。

所述氢化反应的溶剂为醇类，优选沸点较低的醇类，更优选甲醇或乙醇。

本发明所述方法合成路线短，操作简单，大大降低伊伐布雷定的合成难度，且成本低廉，产品收率高，最主要的是安全性好，不涉及高压氢化，具有很好的产业化基础和应用价值。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明进行详细说明。

实施例1：

取2.96g化合物III，其中R为Cl，2.44g化合物IV，1.38g碳酸钾和1.50g碘化钠于50mL甲基异丁基甲酮中回流反应6h，冷却，加入50mL的1N的盐酸，分层，收集水层，水层用氢氧化钠调节至pH=10，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液至干得中间体4.5g，即7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基] 丙基)-1,3,-二氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮；

于50 mL反应瓶中，加入2.0 g 7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基] 丙基)-1,3,-二氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮，20 mL甲醇，0.3g 甲酸铵，0.2g 钯炭，氢化反应压力为1atm，升温至30℃搅拌4 小时，过滤，滤液浓缩至干得2.0g 伊伐布雷定。收率：96.2%，HPLC:98.5%。

实施例2：

取3.40g化合物III，其中R为Br，2.44g化合物IV，0.69g碳酸钾和1.50g碘化钾于50mL丙酮中回流反应12h，过滤，浓缩滤液，剩余物加入50mL的1N的盐酸，用氢氧化钠调节至pH=9，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液至干得中间体4.6g，即7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基] 丙基)-1,3,-二氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮；