[发明专利]一种奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物

权利要求书

1.一种奈必洛尔的制备方法，包括如下步骤：

a)：将化合物I与邻苯二甲酰亚胺盐（即化合物II）反应，得化合物III；

其中，化合物I中T为磺酰基离去基团，所述的磺酰基离去基团选自甲磺酰基、对硝基苯磺酰基、对溴苯磺酰基、或对甲苯磺酰基，优选地，为对甲苯磺酰基；邻苯二甲酰亚胺盐（即化合物II）的盐选自钾盐、或钠盐，优选地，为钾盐；

b)：化合物III水解，得2-氨基-1-[6-氟-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-1-乙醇（即化合物IV）；任选地，化合物IV再与药学上可接受的酸成盐，从而得到化合物IV药学上可接受酸加成盐；这里，所述药学上可接受酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、或磷酸，优选地，为盐酸；

c)：化合物IV或其药学上可接受酸加成盐与化合物V反应，得化合物VI；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c）在得到化合物VI后，进行重结晶，所述的重结晶溶剂为甲醇。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c）在得到化合物VI后，进一步地与HCl反应，从而得到化合物VI盐酸盐。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤a)是碱性条件下、以及在极性非质子溶剂存在条件下进行的，优选地，在N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，或N,N-二乙基甲酰胺作为溶剂条件下进行；所述的碱性条件下是指在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、或碳酸钠存在的条件下，优选地，在碳酸钾存在下。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤b)的水解反应是在碱性条件下、以及在C1-C4烷醇/水混合溶剂中进行的，所述的碱性条件是指在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、或碳酸钠存在的条件下，优选地，在氢氧化钾存在下；所述的C1-C4烷醇/水混合溶剂为乙醇/水混合溶剂或甲醇/水混合溶剂，优选地，选自甲醇/水混合溶剂，最优选地，选自含量为45-85（体积）%的甲醇/水混合液。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤b)中水解反应温度为0～50℃，优选地，为40～50℃；反应时间为4～8h，优选地，为6～8h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c)的反应是在质子极性溶剂中进行的，优选地，所述质子极性溶剂选自异丙醇、或叔丁醇，更优选地，为异丙醇。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c)的反应是在路易斯酸催化剂存在下进行的，所述的路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化铁、三氯化硼、三溴化硼、或三氟化硼，优选地，为三氟化硼，更优选地为三氟化硼乙醚。

9.中间体化合物，选自：6-氟-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃。

10.根据权利要求9所述的中间体化合物，选自下列化合物中的一种：

6-氟-(2S)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1S)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃；

6-氟-(2S)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1R)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃；

6-氟-(2R)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1S)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃；

或，6-氟-(2R)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1R)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃。